Jetzt anmelden und Zugriff auf sämtliche medizinischen Inhalte erhalten.

Anmelden

Heparin als ein stark negativ geladenes Molekül ist in der Lage, mit verschiedenen positiv geladenen Plasmaproteinen Komplexe zu bilden, so z.B. mit dem Plättchenfaktor 4 (PF4). PF4 wird bei der Aktivierung von Thrombozyten freigesetzt und bindet mit seinen vier identischen Untereinheiten an die Heparin-Moleküle (s. Abb.). Somit bilden sich vernetzte PF4-Heparin-Komplexe. Bei der HIT II werden Antikörper gegen diese PF4-Heparin-Komplexe gebildet. Diese HIT-typischen Antikörper binden an die PF4-Heparin-Komplexe. Antikörper vom IgG-Typ sind in der Lage, über den Fc-Teil an den Fc-Rezeptor der Thrombozyten zu binden und dadurch diese zu aktivieren [1].

HIT II tritt bei der Verwendung von hochmolekularem unfraktioniertem (UFH) häufiger als bei niedermolekularem Heparin (NMH) auf. Eine Erklärung dafür könnten die längeren Molekülketten des UFH sein. Die dadurch entstehenden größeren PF 4-Heparin-Komplexe besitzen deshalb möglicherweise ein höheres immunogenes Potential.

Die Häufigkeit des Nachweises von HIT II-Antikörpern bei verschiedenen Patientenkollektiven sowie das Auftreten einer manifesten HIT II ist unterschiedlich, wie in den folgenden Tabellen gezeigt wird: 

Der Thrombozytenabfall bei HIT II beginnt typischerweise zwischen dem 5. und dem 10. Tag (einschließlich) nach Beginn einer antikoagulatorischen Therapie mit Heparin („typical onset“). Die Latenzzeit ist durch den zugrunde liegenden immunologischen Pathomechanismus bedingt. In einigen Fällen kann unmittelbar nach Gabe von Heparin ein Abfall der Thrombozytenzahl auftreten („rapid onset“).

Werden bei diesen Patienten HIT-Antikörper serologisch nachgewiesen, so ist davon auszugehen, dass es sich um vorimmunisierte Patienten handelt, die innerhalb der letzten 1 bis 3 Monate Heparin erhalten hatten [1].

Warkentin und Kelton (2001a) [2] sowie Rice et al. (2002) [3] beschrieben ein Syndrom, das die Autoren als „delayed onset“ HIT („autoimmune HIT“) bezeichneten. Hierbei trat die HIT erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Heparin auf und blieb über mehrere Wochen bestehen. Dieser ungewöhnliche klinische Verlauf wurde auf sehr hohe Titer von Thrombozyten-aktivierenden IgG-Antikörpern zurückgeführt [2].

Zur klinischen Symptomatik der HIT II gehört eine relative (Thrombozytenzahl 50 % unter dem Ausgangswert) oder eine absolute Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 × 10⁹/l (< 100.000/μl)) – häufig bei 30 bis 80 × 10⁹/l (30.000 bis 80.000/μl). Trotz der Thrombozytopenie besteht jedoch ein erhöhtes Thromboserisiko [4].

Neben der Thrombozytopenie ist das Auftreten neuer Thrombosen unter Heparin ein weiteres klinisches Verdachtsmoment für eine HIT II. Thrombosen können vor, während oder auch nach dem Absetzen von Heparin auftreten (s. Abb. 1) [5] [6].

Zur Beurteilung des Ausmaßes eines relativen Thrombozytenabfalls sollte der maximale postoperative Thrombozytenwert bekannt sein und als Ausgangswert (Abb. 2) herangezogen werden. Möglichst engmaschige (tägliche) Bestimmung der Thrombozytenzahl ist hilfreich, um dieses Maximum zu erkennen. Wird dieses Maximum nicht erkannt, lässt sich der relative Thrombozytenabfall nicht richtig beurteilen und kann zu einer verspäteten Verdachtsdiagnose HIT II führen. In Extremfällen ist vorstellbar, dass die relative Thrombozytopenie gar nicht erkannt wird [4].

• Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ist ein paradoxes Gerinnungssyndrom, das trotz Thrombozytopenie zu einem deutlich erhöhten Thromboserisiko führt.
• Thrombosen unter Heparin können in ca. 30 % der Fälle vor dem Thrombozytenabfall auftreten.

Bei der heparininduzierten Thrombozytopenie unterscheidet man zwei Typen: die nicht immunologisch vermittelte HIT I und die immunologisch vermittelte HIT II.

Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ I (HIT I) wird auf eine Bindung des Heparins an die Thrombozytenmembran zurückgeführt. Sie ist in der Regel eine klinisch nicht relevante Nebenwirkung einer Heparin-Therapie, die mit einer Häufigkeit von etwa 10 % auftritt und zu einem leichten Abfall der Thrombozytenzahl um etwa 10 % gegenüber dem Ausgangswert führt. Die HIT I tritt innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach dem Beginn einer Heparin-Gabe auf und verläuft spontan reversibel.

Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) ist eine immunologisch vermittelte schwerwiegende Nebenwirkung einer Heparin-Therapie mit einem hohen Risiko venöser und arterieller Gefäßverschlüsse [1]. Die betroffenen Patienten bilden Antikörper, die zu einer heparinabhängigen Aktivierung von Thrombozyten führen. Diese Thrombozytenaktivierung steigert das Risiko für die Bildung von arteriellen und venösen Thrombosen (Tab.). Der Verbrauch von Thrombozyten führt zu einer Thrombozytopenie, die jedoch nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert ist. 

Die HIT II tritt typischerweise mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen 5 bis 10 Tagen („typical onset“) nach Beginn einer Heparin-Therapie auf [3] [4]. Bei Patienten, die eine HIT II entwickelt haben, kann nach einer Reexposition mit Heparin eine HIT II aber auch unmittelbar auftreten („rapid onset“).

Das Risiko von thromboembolischen Komplikationen liegt bei HIT II-Patienten bei bis zu 50 %. Eine Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) als Therapiealternative ist nicht zu empfehlen. In Kombination mit HIT II-Antikörpern und dem nach dem Absetzen des Heparins bestehenden Ungleichgewicht zwischen niedrigen Protein C-Spiegeln und prokoagulatorischen Faktoren können mikrovaskuläre Thromben provoziert werden, die das Risiko thromboembolischer Komplikationen weiter steigern [5].

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein heterogenes Gemisch von Polysaccharideinheiten (Abb. 1) mit einem Molekulargewicht zwischen 2.000 und 30.000 Dalton.

Heparine sind indirekte Inhibitoren der Gerinnung, da sie für ihre pharmakologische Wirkung Antithrombin als Cofaktor benötigen. Für die Bindung an Antithrombin ist eine spezielle Pentasaccharid-Sequenz (5 Saccharid-Einheiten) erforderlich, die jedoch nur bei etwa einem Drittel der Moleküle im Standard-Heparin vorliegt [1]. Die Hemmung des Thrombins setzt voraus, dass eine Saccharid-Sequenz von mindestens 18 Saccharid-Einheiten vorliegt, die die spezifische Pentasaccharid-Sequenz, welche für die Antithrombin-Interaktion erforderlich ist, enthält, um mit der Heparin-Bindungsstelle des Thrombins zu interagieren (Abb. 2) [2] 

Unter den Komplikationen, die bei einer Antikoagulation mit Heparinen (z.B. Heparin-Allergie; Heparin-Resistenz) auftreten können, ist die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) als die schwerwiegendste einzuschätzen, da sie das Thromboserisiko der Patienten stark erhöht. Deshalb ist bei einem Verdacht auf eine HIT II Heparin sofort abzusetzen und eine effektive Antikoagulation mit einer geeigneten Alternative sicherzustellen. Obwohl Heparin seit Jahrzehnten als parenterales Antikoagulans in vielen klinischen Situationen erfolgreich eingesetzt wird, sind neben der HIT II weitere Probleme einer Heparin-Gabe zu berücksichtigen.

Bei der Antikoagulation mit Heparin sind folgende Limitierungen zu beachten [2] [3] [4]:

• Heparin benötigt für seine antikoagulatorische Wirkung den Cofaktor Antithrombin (AT).
• Aufgrund niedriger AT-Spiegel kann bei Patienten eine Heparin-Resistenz auftreten.
• Die pharmakodynamische Wirkung ist wegen der hohen Bindung an Rezeptoren und an Plasmaproteine großen intra- und interindividuellen Schwankungen unterworfen.
• Die antikoagulatorische Wirkung von Heparin unterliegt zirkadianen Schwankungen.
• Von aktivierten Thrombozyten freigesetzter Plättchenfaktor 4 (PF 4) kann mit Heparin interagieren.
• Heparin kann zu einer Thrombozytenaktivierung führen.
• Heparin ist nicht in der Lage, Gerinnsel-gebundenes Thrombin zu inaktivieren.
• Heparin besitzt ein enges therapeutisches Fenster.
• Heparin kann eine immunologisch vermittelte Thrombozytopenie induzieren (HIT II), die eine stark prokoagulatorische Wirkung zur Folge hat.
• Heparin kann aufgrund seiner hohen Bindung an Proteine und zelluläre Strukturen mit einer Reihe von Medikamenten wechselseitige Wirkungsverstärkungen oder -abschwächungen (z.B. Propranolol Wirkungsverstärkung durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung; Tetracycline hemmen die Heparin-Wirkung) hervorrufen.
  

Bei Auftreten eines oder mehrerer dieser Symptome ist eine Verdachtsdiagnose HIT II gerechtfertigt, die durch Labortests erhärtet werden sollte. Als Hilfestellung für die Verdachtsdiagnose einer HIT II kann der 4T-Score herangezogen werden.

Treten unter Heparin-Gabe thromboembolische Komplikationen auf, muss differentialdiagnostisch an eine HIT II gedacht werden [1]. In einer retrospektiven Datenanalyse traten in ca. 30 % der Fälle thromboembolische Komplikationen vor dem Thrombozytenabfall auf (s. Abb.) [2]. Dieser Befund bestätigt frühere Ergebnisse, die zeigten, dass bei etwa 40 bis 50 % der HIT II-Patienten Thrombosen das initiale klinische Ereignis waren [3] [4].

4 T-Score

Für die klinische Verdachtsdiagnose einer HIT II kann der 4T-Score herangezogen werden. Vier Fragen werden berücksichtigt, die mit 0 bis 2 Punkten bewertet werden. Die erste Frage zielt auf das Vorliegen einer Thrombozytopenie ab, die zweite auf den zeitlichen Verlauf des Thrombozytenabfalls, aber auch den Zeitpunkt des Auftretens von Thrombosen oder anderen Heparin-Komplikationen („Timing“). Die dritte Frage betrifft die Präsenz einer Thrombose oder anderer Komplikationen. Hierbei ist zu beachten, dass Thrombosen und andere Komplikationen auch vor einem Thrombozytenabfall auftreten können. Zuletzt ist die Frage zu beantworten, ob andere Gründe für die Thrombozytopenie möglich oder auszuschließen sind.

Bewertung:
6 – 8 Punkte: Heparin absetzen und ein alternatives Antikoagulans geben
4 – 5 Punkte: Ärztliche Entscheidung
0 – 3 Punkte: Fortsetzen der Antikoagulation mit Heparin oder ein alternatives Antikoagulans erwägen
(nach [5] [6]) 

Differentialdiagnose

Wie bei jeder Thrombozytopenie sollten auch bei einem Verdacht auf eine HIT II andere Ursachen für einen Thrombozytenabfall abgeklärt werden. Die meisten der aufgeführten Thrombozytopenien gehen im Gegensatz zur HIT II (erhöhtes Thromboserisiko) mit einer erhöhten Blutungsneigung einher.

Das wichtigste therapeutische Ziel ist, den immunologischen Prozess durch Absetzen des Heparins zu unterbrechen und die aktivierte Gerinnung durch ein alternatives Antikoagulans zu blockieren (s. Abb.). 

In einer Übersichtsarbeit wurden [1] die wesentlichen Maßnahmen, die bei Verdacht auf eine HIT II vorzunehmen sind, zusammengestellt:

Bei der HIT II sind im Serum und im Citratplasma des Patienten Autoantikörper nachweisbar. Für die Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose einer HIT II stehen verschiedene immunologische und funktionelle Labortests zur Verfügung (s. Tab. 1).

Es werden 2 Typen von Labortests für die HIT-Diagnose herangezogen:

• Serokonversion der HIT-Antikörper (Enzym-Immun-Assays; Gel-Partikel-Assay)
• Funktion der HIT-Antikörper (Plättchen aktivierende Eigenschaft)

Beim HIT-Antikörper-Screening sind immunologische Assays empfindlicher als Funktionsassays, letztere besitzen jedoch eine höhere Spezifität für HIT II. In diesem Zusammenhang muss betont werden, dass immunologische Assays nur den ersten Schritt in der Pathogenese von HIT II erfassen, nämlich die Bildung von HIT-Antikörpern, Funktionsassays hingegen erfassen auch den zweiten Schritt, die Fähigkeit der Antikörper Thrombozyten zu aktivieren. Mit keinem der Tests läßt sich jedoch das Thromboserisiko vorhersagen.

Besteht aufgrund der klinischen Befunde der Verdacht auf eine HIT II, wird heute in der Regel zuerst ein Enzymimmunoassay (EIA) auf Präsenz von HIT II-Antikörpern durchgeführt. Mit diesem immunologischen Labortest werden Autoantikörper gegen den PF4-Heparin-Komplex (HIT-Antikörper) nachgewiesen (PF4-Heparin-ELISA oder -EIA). Die serologischen Tests auf HIT-Antikörper weisen eine relativ hohe Sensitivität auf und besitzen daher einen hohen negativ prädiktiven Wert. Ihre relativ geringe Spezifität führt jedoch zu falsch positiven Ergebnissen, was darauf zurückzuführen ist, dass nur die IgG-Klasse imstande ist Thrombozyten zu aktivieren und somit das pathologische Syndrom auszulösen.

In den sogenannten funktionellen Tests wird untersucht, ob vorliegende HIT-Antikörper in der Lage sind, in Präsenz von Heparin gewaschene Thrombozyten von geeigneten Spendern zu aktivieren. Beim Serotonin-Freisetzungs-Assay (SRA – Serotonin Release Assay) werden frisch isolierte Thrombozyten von gesunden Spendern mit ¹⁴C-Serotonin beladen. Wird Citratplasma von Patienten mit HIT II zu diesen beladenen Thrombozyten gegeben, so induziert der PF4-Heparin-Autoantikörper-Komplex eine Ausschüttung von ¹⁴C-Serotonin. Dieser sehr empfindliche funktionelle Test gilt als Goldstandard, ist jedoch teuer und technisch anspruchsvoll.

Als weiterer funktioneller Test zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose auf HIT II wird der heparininduzierte Thrombozytenaktivierungs-Assay (HIPAA – Heparin-induced Platelet Activation Assay) verwendet. Bei diesem Test erfolgt der Nachweis der aktivierenden Eigenschaft von HIT-Antikörpern durch die Aktivierung frisch isolierter Thrombozyten von gesunden Spendern durch den Antigen-Autoantikörper-Komplex über eine optische Messung. Auch dieser Labortest ist technisch aufwendig und teuer.

Die Ergebnisse von HIT-Tests müssen unter Berücksichtigung der verfügbaren klinischen Information und der Wahrscheinlichkeit von HIT II interpretiert werden. Letztlich muss sich die Diagnose von HIT II bei Patienten auf das klinische Gesamtbild stützen. Keiner der aufgeführten Assays eignet sich für die Notfalldiagnostik. Als immunologischer „Schnelltest“ liefert ein Gel-Partikel-Test Aussagen über eine mögliche HIT II.

Eine sichere Bestätigung der Verdachtsdiagnose liegt vor, wenn in einem immunologischen und einem funktionellen Labortest ein positiver Nachweis erbracht wird und die Thrombozytenzahl nach Absetzen von Heparin und Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans wieder ansteigt (s. Tab. 2).

Schließen Vorheriges

Nächstes