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Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml enthalten sind, ergeben sich die in der Tabelle angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten. Die rechnerisch ermittelte Infusionsgeschwindigkeit wurde auf die zweite Nachkommastelle gerundet.
Die folgenden Angaben gelten für die Anwendung des Dosierungsschemas: Bolusgabe und Dauerinfusion. Für eine gebrauchsfertige Infusionslösung ergeben sich die in der Tabelle angegebenen körpergewichtsabhängigen Bolusdosierungen und Dauerinfusionsgeschwindigkeiten.
In einer retrospektiven Analyse untersuchten Verme-Gibboney und Hursting (2003) [1] die inkrementellen Schritte, in der die Dosis angepasst werden sollten. Es werden Schritte von 0,5 μg/kg × min bei Patienten mit normaler und 0,25 μg/kg × min bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen.
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage, wenngleich begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung über längere Zeiträume von Argatroban vorliegen (s. Tab.).[2]
Übermäßige Antikoagulation kann durch Absetzen von Argatroban oder durch Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit beherrscht werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Antikoagulationsparameter (aPTT) bei normaler Dosierung innerhalb von 2 bis 4 h nach Absetzen von Argatroban auf den Ausgangswert zurückgehen. Die Zeit bis zur Normalisierung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert sein.[1]
Für Argatroban steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Treten lebensbedrohliche Blutungen auf oder besteht der Verdacht auf überhöhte Argatroban-Spiegel im Plasma, ist Argatroban sofort abzusetzen und engmaschig die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen.[1]
Die Behandlung des Patienten sollte symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen erfolgen. Die Gerinnungsparameter normalisieren sich in der Regel innerhalb von 2 – 4 h nach Absetzen des Argatrobans [2] [3]. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann sich diese Zeit bis auf 20 h verlängern.[2]
Knoblauch et al. (2005) [4] berichten von einem 65-jährigen, kritisch kranken HIT II-Patienten, der nach einem Mitralklappenersatz post-operativ 27 Tage mit Argatroban (0,3 μg/kg ✕ min) behandelt worden war und der am 27. Tag versehentlich über 1 h ca. 225 mg (entsprechend 3,6 mg/kg) Argatroban erhielt. Nachdem dies bemerkt worden war, wurde Argatroban sofort abgesetzt. Die aPTT-Werte stiegen sofort an und erreichten Werte, die außerhalb des Messbereichs des Gerätes lagen (Abb. 1). Sorgfältig wurde der Patient hinsichtlich potentieller Blutungen oder hämodynamischer Instabilität beobachtet. Außer kleineren Mengen Blut im Stuhl wurden keine Blutungen diagnostiziert. Innerhalb von 48 h wurden die therapeutischen Werte wieder erreicht. Die Thrombozytenzahl des Patienten fiel von 131 ✕ 109/l auf 82 ✕ 109/l und erholte sich ebenfalls wieder (Abb. 1).
Yee und Kuter (2006) [5] beschreiben einen weiteren Fall einer Überdosierung von Argatroban. Ein 74-jähriger, kritisch kranker HIT II-Patient erhielt versehentlich eine Dosis von 26,1 μg/kg ✕ min (125 mg entsprechen 1,57 mg/kg). Nach einer Stunde wurde der Fehler bemerkt und Argatroban abgesetzt. Der Patient erhielt mehrere Einheiten Fresh Frozen Plasma (FFP). Blutungen und sonstige Komplikationen traten nicht auf. Die aPTT-Werte blieben bis 48 h nach dem Vorfall erhöht (Abb. 2).
Bei Patienten, die bereits mit Argatroban behandelt werden, ist zu Beginn einer kontinuierlichen Hämodialyse keine Bolusgabe erforderlich.[1] Die Antikoagulation wird mit der gleichen Dosierung fortgeführt.
Bei Patienten, die noch nicht mit Argatroban behandelt werden, ist die initiale Dosis nach Zustand des Patienten (kritisch krank z.B. mit 0,5 μg/kg ✕ min) zu wählen. Ohne Bolusgabe sollte dies 4 Stunden vor Beginn der Hämodialyse erfolgen.
Die aPTT sollte nach 2 Stunden bestimmt und die Dosis entsprechend erhöht oder erniedrigt werden (z.B. in 0,1er Schritten).
HIT II-Patienten haben ein erhöhtes Thromboserisiko und sind systemisch in therapeutischer Dosierung zu antikoagulieren. Bei einer ausschließlichen Antikoagulation mit Citrat ist der Patientenkreislauf nicht antikoaguliert.
Die Standardinfusionsraten für die empfohlene Anfangsdosierung von 2 μg/kg ✕ min (1 mg/ml Endkonzentration) sind in der folgenden Tabelle angegeben [1].
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 – 9), nach Herzoperationen und bei kritisch kranken Patienten sollte Argatroban mit einer Anfangsdosis von 0,5 μg/kg ✕ min infundiert werden (s. Tab.).[1]
Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml (250 mg Argatroban in 250 ml Infusionslösung) enthalten sind, ergeben sich die in der Tabelle angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten. Die rechnerisch ermittelte Infusionsgeschwindigkeit für die Dosierungen 0,1; 0,25 und 0,5 μg/kg ✕ min wurde auf die zweite Nachkommastelle gerundet.
Die folgenden Angaben gelten für die Anwendung des Dosierungsschemas Bolusgabe und Dauerinfusion bei intermittierender Hämodialyse erwachsener HIT II-Patienten ohne Vorantikoagulation mit Argatroban.
Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml Argatroban enthalten ist, ergeben sich gemäß Fachinformation [1] die in der Tabelle angegebenen körpergewichtsabhängigen Bolusdosierungen und Dauerinfusionsgeschwindigkeiten.
Zusätzlich ist die Gesamtmenge der gebrauchsfertigen Lösung angegeben, die für eine vierstündige Hämodialyse (z. B. mit Bolusgabe und Dauerinfusion über 3 Stunden) benötigt wird. Die Infusionsdauer ist die Hämodialysedauer minus 1 h.
Verschiedene Hinweise aus der neueren Literatur legen nahe, dass die in der Fachinformation für Argatroban[1] empfohlene Initialdosis von 2,0 μg/kg ✕ min bei kritisch kranken Patienten zu einer supratherapeutischen Verlängerung der aPTT führen kann. Erfahrungen aus der Praxis zeigen, dass bei kritisch kranken Patienten besonders nach größeren chirurgischen Eingriffen signifikant niedrigere Argatroban-Dosen benötigt werden, um die therapeutisch angestrebten aPTT-Werte auch bei Fällen mit anscheinend normaler Leberfunktion zu erreichen.[1] [2] [3]
Für die Verwendung von Argatroban bei Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten / Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen liegen eingeschränkte klinische Erfahrungen vor.
Klinische Erfahrungen zeigten, dass eine initiale Argatroban- Dosis von 0,5 μg/kg ✕ min (Maximum 10 μg/kg ✕ min) ausreicht, um einen aPTT-Zielbereich von 1,5- bis 3,0- fachen des Ausgangswerts sicherzustellen (max. 100 s).[1]
Bei kritisch kranken Patienten / Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen (gemäß Beurteilung nach SOFA II, APACHE II oder vergleichbaren Scores) wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen (s. Abb.). Der klinische Status des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, sollten berücksichtigt werden und die Infusionsrate sollte vorsichtig angepasst werden, so dass die aPTT im gewünschten Bereich bleibt. Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung zu erhöhen, um zu gewährleisten, dass die angestrebten aPTT-Werte erreicht und erhalten werden.
Weitere Publikationen beschreiben, dass Argatroban zur Antikoagulation bei kritisch kranken Patienten in niedrigeren Dosierungen als 2,0 μg/kg ✕ min eingesetzt werden kann, um therapeutische aPTT’s zu erhalten. Die verschiedenen Dosierungen von Argatroban, die von den Autorengruppen bei kritisch kranken Patienten eingesetzt wurden, sind im Folgenden tabellarisch zusammengestellt (s. Tab.).
Wiederholte Bestimmung des Koagulationsstatus zur Kontrolle der Leberfunktion wurde angeraten, um auf diese Weise eine sichere Antikoagulation zu gewährleisten [5]. Eine mögliche Ursache dafür könnte sein, dass die für eine Leberinsuffizienz herangezogenen Parameter eine akute Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht erkennen, z.B. wenn diese durch einen Leberstau oder eine zu geringe Herzleistung bedingt ist [13].
Nach kardiochirurgischen Eingriffen oder bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, multiplen Organversagen sollte bedacht werden, dass dies zu einer reduzierten Argatroban-Clearance mit supratherapeutischen aPTT-Werten führen kann. Auch bei einem Patienten mit Lebermetastasen und ansonsten normalen Leberenzymwerten wurden supratherapeutische aPTT-Werte publiziert [14].
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 – 11) wird eine reduzierte Initialdosis von 0,5 μg/kg ✕ min empfohlen (s. Tab.). [1]
Die Clearance von Argatroban ist um den Faktor 4 reduziert und die Eliminationshalbwertszeit mehr als verdoppelt. Die aPTT sollte genau kontrolliert und die Dosierung nach klinischer Indikation und Therapieerfolg angepasst werden.
Die vollständige Aufhebung des Antikoagulationseffekts nach Beendigung der Argatroban-Infusion kann bei leberinsuffizienten Patienten aufgrund der herabgesetzten Argatroban-Clearance länger als 4 h dauern [2].
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Argatroban kontraindiziert. In-vitro-Untersuchungen an Hepatozyten (Ratten und Primaten) ergaben bis zur maximal möglichen Konzentration von 1,5 mM keine Hinweise auf eine zytotoxische Wirkung von Argatroban.
Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban ist gering, weil Argatroban hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur zu ca. 20 % über die Nieren ausgeschieden wird. Eine Niereninsuffizienz besitzt nur minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Argatroban, so dass für die Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Standarddosierung empfohlen wird. [1]
Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban wurde bei Patienten mit geringer (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min, N = 6), moderater (Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min, N = 6) und schwerer Nierenfunktionsstörung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min, N = 5) untersucht. Bei gesunden Probanden mit normaler Kreatinin-Clearance (≥ 80 ml/min) betrug die Eliminationshalbwertszeit von Argatroban 47 ± 22 min, während bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine geringe, nicht klinisch relevante Verlängerung der Halbwertzeit auf 64 ± 35 min auftrat.[1]
Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Anpassung der empfohlenen Initialdosis von 2 μg/kg x min erforderlich.[2]
Dies ist ein wesentlicher Vorteil bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen gegenüber anderen Antikoagulantien, die hauptsächlich renal eliminiert werden und bei Niereninsuffizienz akkumulieren und damit zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
In einer retrospektiven Analyse [1] einer multizentrischen Datensammlung von HIT II-Patienten wurde der Einfluss des Körpergewichts (Body Mass Index – BMI) auf die Argatroban-Therapie untersucht. Die BMI’s lagen zwischen 15,5 und 50,8 kg/m2 (40,9 und 130 kg). Die Auswertung der Daten ergab, dass auch bis zu einem BMI von 51 kg/m2 keine speziellen Dosisanpassungen notwendig sind.
Dies wurde auch in einer retrospektiven Auswertung von Patientendaten [2] aus zwei prospektiven multizentrischen Studien bestätigt.
Godier et al. (2010) [3] berichten von einem übergewichtigen, dialysepflichtigen HIT II-Patienten (37 Jahre; 157 kg; BMI 53 kg/m2), der nach erfolgter PCI mit einer mittleren Erhaltungsdosis von 0,8 μg/kg x min Argatroban erfolgreich antikoaguliert wurde (Initialdosis 0,5 μg/kg x min).
Schiettecatte et al. (2012) [4] publizieren den Fall eines 39-jährigen Mannes mit pathologischem Übergewicht (236 kg, BMI 76 kg/m2), der während eines Klinikaufenthaltes wegen akutem Atemstillstand eine HIT II entwickelte. Zunächst wurde der Mann mit einer Dosierung von 1 μg/kg x min Argatroban antikoaguliert. Wegen Schwankungen der ACT, die zum Teil durch Infusionsfehler hervorgerufen waren, wurde die Dosis in Schritten von 0,25 μg/kg x min angepasst. Der Patient wurde nach erfolgreicher Behandlung aus der Klinik entlassen und die Thrombozytenzahl erreichte 10 Tage nach Beginn der Argatroban Therapie wieder den Normalwert.
Bloom et al. (2016) [5] weisen außerdem darauf hin dass die Inzidenz einer HIT II auf der operativen Intensivstation stark mit dem BMI korreliert. Eine erhöhter BMI scheint auch mit einem erhöhten Risiko eine HIT II zu entwickeln einher zu gehen. Aus der Studie geht hervor, dass Übergewicht die Wahrscheinlichkeit einer HIT erhöht und die Autoren schlagen daher vor, dass Übergewicht als zusätzliches fünftes T in das 4 T Scoring System zur Diagnose der HIT einbezogen werden sollte.
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