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Ein extrakorporales System zur Lungenunterstützung wurde erstmals 1972 bei einem Patienten mit akutem Atemwegssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) beschrieben (Hill et al., 1972). Inzwischen wird die extrakorporale Membranoxygenierung (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO) bzw. extrakorporale Unterstützung von Vitalfunktionen (Extracorporeal Life Support, ECLS) bei Patienten mit Lungen- / Lungen-Herzkreislaufversagen vielfältig eingesetzt.

Die ECMO-Therapie hat durch technische Entwicklungen einen wahren Boom erlebt. Dr. Thomas Staudinger, ärztlicher Leiter der Intensivstation 13i2 am Universitätsklinikum Wien, beleuchtet diesbezüglich nicht nur die Herausforderungen der Antikoagulation bei ECMO Patienten, sondern weist Ihnen auch den Weg zum Idealbild einer stabilen Antikoagulation. 

Lüsebrink et al. (2023) – Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine schwerwiegende, immunologisch vermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkung von unfraktioniertem Heparin (UFH), die auch Patienten betrifft, die sich einer venoarteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung (VA-ECMO) unterziehen. Obwohl der Zusammenhang zwischen der VA-ECMO-Unterstützung und der Entwicklung einer Thrombozytopenie seit langem bekannt ist und diskutiert wird, ist die HIT als eine der zugrundeliegenden Ursachen immer noch unzureichend bekannt. Ziel dieser Studie war es daher, die Epidemiologie, Mortalität, Diagnose und klinische Behandlung von HIT bei VA- ECMO-Patienten, die mit UFH behandelt werden, näher zu untersuchen.

Methodisch wurde eine retrospektive Studie an erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit VA- ECMO-Unterstützung auf der kardiologischen Intensivstation (ICU) des Universitätsklinikums München (LMU) zwischen Januar 2013 und Mai 2022 durchgeführt, wobei Patienten mit einer bekannten HIT-Vorgeschichte bei der Aufnahme ausgeschlossen wurden. Unterschiede in den Ausgangscharakteristika und klinischen Ergebnissen zwischen ausgeschlossenen HIT- (positiver Anti-Plättchen-Faktor 4 (PF4)/Heparin-Antikörpertest, aber negativer Funktionstest) und bestätigten HIT- (positiver Anti-PF4/Heparin-Antikörpertest und positiver Funktionstest) VA-ECMO-Patienten sowie die Diagnose und das klinische Management von HIT wurden analysiert.

Unter den 373 eingeschlossenen Patienten wurden bei 53/373 (14,2 %) Patienten Anti- PF4/Heparin-Antikörper nachgewiesen. Der funktionelle HIT-Test bestätigte eine HIT in 13 Fällen (3,5 %) und schloss eine HIT in 40 Fällen (10,7 %) aus, was einer Prävalenz der bestätigten HIT von 13/373 (3,5 %) [1] [6] [5] [3] und einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 24,5 % für den Antikörper-Screening-Test entspricht. Der Thrombozytenverlauf einschließlich der Erholung der Thrombozyten nach Beginn der Argatroban-Behandlung war in allen

Gruppen ähnlich. Die Einmonatsmortalität betrug bei Patienten mit ausgeschlossener HIT 14/40 (35 %) und die Dreimonatsmortalität 17/40 (43 %), verglichen mit 5/13 (38 %) (p > 0,999) und 6/13 (46 %) (p > 0,999) bei Patienten mit bestätigter HIT. Das neurologische Ergebnis, gemessen an der zerebralen Leistungskategorie der Überlebenden bei der Krankenhaus- entlassung, war in beiden Gruppen ähnlich, ebenso wie die unerwünschten Ereignisse während der VA-ECMO-Therapie. Daraus lässt sich schließen, dass mit einer Prävalenz von 3,5 % eine HIT eine nicht häufige Komplikation bei Patienten unter VA-ECMO ist und nicht mit einer höheren Sterblichkeitsrate verbunden war. Bei 75 % der VA-ECMO-Patienten mit klinischem Verdacht auf HIT und positivem Anti-PF4/Heparin-Antikörpertest konnte eine HIT letztlich durch einen funktionellen Test ausgeschlossen werden. Argatroban scheint eine geeignete und sichere therapeutische Option für bestätigte HIT-positive Patienten mit VA- ECMO-Unterstützung zu sein. (Quelle: https://doi.org/10.3390/jcm12010362 )

Zeibi Shirejini et al. (2023) publizierten einen Übersichtsartikel zum Thema ECMO. Die Autoren weisen auf die Gratwanderung zwischen Blutung und Thrombose hin. Zu den Hauptursachen für Thrombosen bei ECMO-Patienten gehören der Kontakt des Blutes mit thrombosefördernden und unphysiologischen Oberflächen, sowie die hohen Scherkräfte in der Pumpe und im Membranoxygenator. Andererseits sind unerwünschte Wirkungen von Antikoagulantien, Thrombozytopenie, Thrombozytenfunktionsstörungen, das erworbene von- Willebrand-Syndrom und Hyperfibrinolyse als Ursachen für Blutungen bekannt. Die Autoren beschreiben die Vor- und Nachteile von Antikoagulantien, die bei ECMO eingesetzt worden sind: Wirkungsmechanismus, übliche Dosierung, Monitoring-Assays, Halbwertszeit, Elimination (renal/hepatisch), Antidot, Verabreichung (i.v.; s.c.; p.o.) sowie Vor- und Nachteile der jeweiligen Substanz. Des Weiteren werden die Vor- und Nachteile der verschiedenen Gerinnungs-Assays beschrieben. Als ein Problem bei DTl’s (Argatroban, Bivalirudin) zur Antikoagulation bei ECLS wird das Fehlen eines Antidots aufgeführt, wobei bei einer Blutung die Infusion von DTl‘s aufgrund der kurzen Halbwertszeit gestoppt oder reduziert werden kann, um die Blutung zu stoppen. Argatroban wurde als Alternative zu UFH bei Verdacht auf HIT eingesetzt. (Quelle: https://doi.org/10.1186/s12959-023-00452-z )

Das Satelliten-Symposium ist Teil der 67. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V.: https://gth-online.org/

Antikoagulation bei ECMO

Ein extrakorporales System zur Lungenunterstützung wurde erstmals 1972 bei einem Patienten mit akutem Atemwegssyndrom (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom) beschrieben [1]. Inzwischen wird die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO; Extracorporeal Membrane Oxygenation) bzw. extrakorporale Unterstützung von Vitalfunktionen (ECLS; Extracorporeal Life Support) bei Patienten mit Lungen-/Lungen-Herzkreislaufversagen vielfältig eingesetzt. Wie auch bei anderen extrakorporalen Systemen führen Fremdoberflächen- und Scherkraft-bedingte Beeinträchtigungen der Thrombozytenfunktion zu prothrombotischen Zuständen, die eine kontinuierliche Antikoagulation für die Therapiedauer erforderlich machen. Bei ECMO schränken z.B. Gerinnselbildungen an der Oxygenatormembran den Blutfluss ein und reduzieren somit einen wirksamen Gasaustausch [2].

Üblicherweise wird für eine parenterale therapeutische Antikoagulation unfraktioniertes Heparin (UFH) eingesetzt. Eine lebensbedrohliche Nebenwirkung von UFH ist die Entwicklung einer immunologisch vermittelten heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II), die mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergeht und eine Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans erforderlich macht. Die Initiierung einer ECMO-Therapie führt ebenfalls zu einem Abfall der Thrombozytenzahl durch Thrombozytenverbrauch und zu einem erhöhten Thromboserisiko durch Aktivierung der Thrombozyten, so dass eine diagnostische Abgrenzung zwischen ECMO-bedingter bzw. heparininduzierter Thrombozytopenie schwierig ist. [3]

So sollte bei thromboembolischen Komplikationen und/oder Thrombozytopenien unter Heparin immer eine HIT II in Betracht gezogen werden. Choi et al. (2019) [4] fanden in einer Meta-Analyse von fünf retrospektiven Studien und einer Fallserie mit insgesamt 309 ECLS-Patienten 83 % mit HIT-Verdachtsdiagnose. Bei 8 % der 309 Patienten wurde die HIT labordiagnostisch bestätigt.

Bei einem HIT-Verdacht sollte jedoch unmittelbar auf eine alternative Antikoagulation umgestellt werden und nicht erst die labordiagnostischen Ergebnisse abgewartet werden. Als alternative Antikoagulanzien für eine parenterale therapeutische Antikoagulation sind Argatroban (Argatra^®) [5] und Danaparoid (Orgaran^®) [6] zugelassen. Argatroban ist ein synthetischer niedermolekularer direkter Thrombininhibitor (DTI) mit kurzer Halbwertszeit (ca. 50 min), der über die Leber eliminiert wird. Danaparoid, ein F Xa-Inhibitor, enthält eine Mischung niedermolekularer sulfatierter Nicht-Heparin-Glykosaminoglykane [6]. Bei Danaparoid besteht im Gegensatz zu Argatroban die Gefahr einer Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern [7] [8]. Die Eliminationshalbwertszeiten der Anti-Xa-Aktivität und der Hemmung der Thrombinbildung betragen sowohl nach subkutaner als auch nach intravenöser Verabreichung 25 bzw. 7 h. Danaparoid wird über die Niere eliminiert.

Klinische Erfahrungen bei HIT II Patienten unter ECMO / ECLS

Das am häufigsten bei ECLS-Anwendungen eingesetzte alternative Antikoagulans ist Argatroban (ELSO Anticoagulation Guideline 2014 [9]). Eine Infusion mit Argatroban sollte mit 0,2 – 0,5 μg/kg x min gestartet und so eingestellt werden, dass die 1,5- bis 3,0-fachen Ausgangswerte der aPTT eingehalten werden. Als alternative Gerinnungstests können aber auch der Ecarin chromogene Test (ECA-T) oder die verdünnte Thrombinzeit (dTT) verwendet werden. Dosierungen und aPTT- / ACT-Zielbereiche sind in der Tabelle 1 für erwachsene Patienten zusammengestellt.

Aufgrund der Heterogenität der in den einzelnen Fallberichten beschriebenen Patienten ist es schwierig, eine einheitliche Dosierungsempfehlung aus den Daten abzuleiten. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass in allen Fällen nach einer Initialdosis mit einer individuellen, den Erfordernissen des Patienten angepassten Erhaltungsdosis die angestrebten Zielbereiche von zumeist ca. 45 – 90 s (aPTT) bzw. 200 – 300 s (ACT) erreicht wurden. Es ist hierbei zu beachten, dass die Zielbereiche für ACT bzw. aPTT von den verwendeten Reagenzien abhängig sind.

Fallberichte: Einsatz von Argatroban bei HIT II Patienten unter ECMO /ECLS

Im Folgenden sollen vier Erfahrungsberichte näher beschrieben werden.

2007 publizierten Beiderlinden et al. (2007) [10] erste Ergebnisse zur Antikoagulation von ECMO-Patienten mit Argatroban. Bei neun ARDS-Patienten, die eine ECMO benötigten, bestand der Verdacht auf eine HIT II. Neben ECMO benötigten 8 Patienten zusätzlich eine kontinuierliche Hämodialyse (CVVH). Die Patienten wurden anfangs mit unfraktioniertem Heparin antikoaguliert. Die Heparin-Dosis wurde titriert, um eine aPTT-Verlängerung von 50 bis 60 s zu erreichen. Bei HIT II-Verdacht (Abfall der Thrombozytenzahl um mehr als 50 %) wurden die Heparin-Infusionen sofort gestoppt und Blutproben zur Durchführung von HIT-Tests und zur Beurteilung allgemeiner Gerinnungsvariablen entnommen. Bei 3 Patienten wurde die HIT II-Verdachtsdiagnose bestätigt. Nach dem Absetzen von UFH wurde unmittelbar mit einer Argatroban-Infusion ohne vorherige Bolusgabe begonnen. Eine bei einem Patienten eingesetzte Dosierung von 2,0 μg/kg x min erwies sich als zu hoch, so dass bei den anderen acht Patienten mit einer initialen Argatroban-Dosis von 0,2 μg/kg x min begonnen wurde. In den durchschnittlich vier Anwendungstagen konnte unter Argatroban mit einer mittleren Erhaltungsdosis von 0,15 μg/kg x min der angestrebte aPTT-Zielbereich von 50 bis 60 s erreicht werden, ohne dass ein Oxygenator-Clotting auftrat. Trotz der geringen Fallzahl zeigte diese Studie, dass sich Argatroban als wirksame und gut verträgliche Alternative zu UFH erwies.

Dolch et al. (2010) [11] beschreiben den Fall eines 40-jährigen ARDS-Patienten, bei dem nach 19 Tagen Heparin-Therapie die Thrombozytenzahlen von anfänglich >100 ✕ 10⁹/l innerhalb von 24 h auf 60 ✕ 10⁹/l abfielen. Aufgrund eines HIT II-Verdachts wurde Heparin abgesetzt und die Antikoagulation mit einer Argatroban-Infusion von 0,35 μg/kg x min fortgesetzt. Der Zielbereich der aPTT lag wie unter Heparin zwischen 45 und 60 s. Der HIT II-Verdacht wurde immunologisch bestätigt. Der Patient wurde über 95 Tage kontinuierlich mit Argatroban antikoaguliert. Die Autoren gehen auf Bedenken hinsichtlich der Verwendung eines Heparin-beschichteten ECMO-Systems ein, zumal Heparin-beschichtete Schaltungskomponenten (Oxygenator und Pumpenkopf) wiederholt ausgetauscht werden mussten.

Bei Patienten mit VADs (ventricular assist devices), die HIT II entwickelt haben wurden jedoch keine Unterschiede in der Prävalenz oder Persistenz von Heparin-PF4-Antikörpern oder thromboembolischen Ereignissen zwischen heparinbeschichteten ventrikulären Unterstützungssystemen (VADs) und unbeschichteten VADs nach Beendigung der Behandlung festgestellt [12].

Menk et al. (2017) [13] berichteten in einer retrospektiven Analyse über den Einsatz von Argatroban bei 39 Patienten mit ARDS, die eine ECMO erhielten. Im Vergleich mit 39 paarweise zugeordneten („gematchten“) Patienten, die Heparin erhielten, konnte gezeigt werden, dass die Rate an thromboembolischen Ereignissen in beiden Gruppen generell niedrig war und auch die anderen Parameter wie Blutungskomplikationen, Geräte-assoziierte Komplikationen und die Anzahl von Transfusionen vergleichbar waren. Im Verlauf der Antikoagulation mit Argatroban oder UFH zeigte sich, dass die Heparindosis im zeitlichen Verlauf von 500 IE/h auf 1000 IE/h erhöht werden musste, um eine aPTT im Zielbereich zu erzielen. Mit Argatrobandosierungen zwischen 0,2 und 0,3 μg/kg x min lag die aPTT über die Zeit relativ stabil im Zielbereich (Abbildungen 1 und 2). Die Autoren bewerten Argatroban als ein praktikables, effektives und sicheres Antikoagulans für kritisch kranke ARDS-Patienten mit extrakorporaler Lungenunterstützung.

In einer weiteren Untersuchung [14] bei 10 Patienten, die eine ECLS erhielten und die nach HIT II-Verdachtsdiagnose auf Argatroban umgestellt wurden, erwies sich Argatroban als eine sichere und sinnvolle Alternative zu UFH.

Die publizierten Ergebnisse zeigen, dass Argatroban eine gut verträgliche Alternative zu Heparin bei kritisch kranken Patienten mit ECMO / ECLS ist. Je nach Krankheitszustand des Patienten ist mit niedrigen initialen Dosierungen von Argatroban (z.B. 0,2 – 0,5 μg/kg x min) zu beginnen und die aPTT nach 2 bis 4 h zu bestimmen. Liegt die aPTT zu hoch oder zu niedrig, ist die Dosierung entsprechend anzupassen (z.B. in inkrementellen Schritten von 0,1 μg/kg x min).

Dosistabelle

Die Dosisempfehlung erfolgt auf der Basis der in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Literatur und den Ergebnissen eines Experten-Workshops [15] für kritisch kranke ECMO / ECLS Patienten. Die Infusionsgeschwindigkeiten für verschiedene Dosierungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt:

In dieser Podcast-Folge spricht Prof. Dr. Philipp Lepper, Pneumologe und leitender Oberarzt am Klinikum Homburg des Saarlandes, über die Geschichte der ECMO, limitierende Faktoren der Anwendungen sowie über die Besonderheit der Therapie bei COVID-19-Patienten.