Im Folgenden sollen vier Erfahrungsberichte näher beschrieben werden.

2007 publizierten Beiderlinden et al. (2007) [10] erste Ergebnisse zur Antikoagulation von ECMO-Patienten mit Argatroban. Bei neun ARDS-Patienten, die eine ECMO benötigten, bestand der Verdacht auf eine HIT II. Neben ECMO benötigten 8 Patienten zusätzlich eine kontinuierliche Hämodialyse (CVVH). Die Patienten wurden anfangs mit unfraktioniertem Heparin antikoaguliert. Die Heparin-Dosis wurde titriert, um eine aPTT-Verlängerung von 50 bis 60 s zu erreichen. Bei HIT II-Verdacht (Abfall der Thrombozytenzahl um mehr als 50 %) wurden die Heparin-Infusionen sofort gestoppt und Blutproben zur Durchführung von HIT-Tests und zur Beurteilung allgemeiner Gerinnungsvariablen entnommen. Bei 3 Patienten wurde die HIT II-Verdachtsdiagnose bestätigt. Nach dem Absetzen von UFH wurde unmittelbar mit einer Argatroban-Infusion ohne vorherige Bolusgabe begonnen. Eine bei einem Patienten eingesetzte Dosierung von 2,0 μg/kg x min erwies sich als zu hoch, so dass bei den anderen acht Patienten mit einer initialen Argatroban-Dosis von 0,2 μg/kg x min begonnen wurde. In den durchschnittlich vier Anwendungstagen konnte unter Argatroban mit einer mittleren Erhaltungsdosis von 0,15 μg/kg x min der angestrebte aPTT-Zielbereich von 50 bis 60 s erreicht werden, ohne dass ein Oxygenator-Clotting auftrat. Trotz der geringen Fallzahl zeigte diese Studie, dass sich Argatroban als wirksame und gut verträgliche Alternative zu UFH erwies.

Dolch et al. (2010) [11] beschreiben den Fall eines 40-jährigen ARDS-Patienten, bei dem nach 19 Tagen Heparin-Therapie die Thrombozytenzahlen von anfänglich >100 ✕ 10⁹/l innerhalb von 24 h auf 60 ✕ 10⁹/l abfielen. Aufgrund eines HIT II-Verdachts wurde Heparin abgesetzt und die Antikoagulation mit einer Argatroban-Infusion von 0,35 μg/kg x min fortgesetzt. Der Zielbereich der aPTT lag wie unter Heparin zwischen 45 und 60 s. Der HIT II-Verdacht wurde immunologisch bestätigt. Der Patient wurde über 95 Tage kontinuierlich mit Argatroban antikoaguliert. Die Autoren gehen auf Bedenken hinsichtlich der Verwendung eines Heparin-beschichteten ECMO-Systems ein, zumal Heparin-beschichtete Schaltungskomponenten (Oxygenator und Pumpenkopf) wiederholt ausgetauscht werden mussten.

Bei Patienten mit VADs (ventricular assist devices), die HIT II entwickelt haben wurden jedoch keine Unterschiede in der Prävalenz oder Persistenz von Heparin-PF4-Antikörpern oder thromboembolischen Ereignissen zwischen heparinbeschichteten ventrikulären Unterstützungssystemen (VADs) und unbeschichteten VADs nach Beendigung der Behandlung festgestellt [12].

Menk et al. (2017) [13] berichteten in einer retrospektiven Analyse über den Einsatz von Argatroban bei 39 Patienten mit ARDS, die eine ECMO erhielten. Im Vergleich mit 39 paarweise zugeordneten („gematchten“) Patienten, die Heparin erhielten, konnte gezeigt werden, dass die Rate an thromboembolischen Ereignissen in beiden Gruppen generell niedrig war und auch die anderen Parameter wie Blutungskomplikationen, Geräte-assoziierte Komplikationen und die Anzahl von Transfusionen vergleichbar waren. Im Verlauf der Antikoagulation mit Argatroban oder UFH zeigte sich, dass die Heparindosis im zeitlichen Verlauf von 500 IE/h auf 1000 IE/h erhöht werden musste, um eine aPTT im Zielbereich zu erzielen. Mit Argatrobandosierungen zwischen 0,2 und 0,3 μg/kg x min lag die aPTT über die Zeit relativ stabil im Zielbereich (Abbildungen 1 und 2). Die Autoren bewerten Argatroban als ein praktikables, effektives und sicheres Antikoagulans für kritisch kranke ARDS-Patienten mit extrakorporaler Lungenunterstützung.

In einer weiteren Untersuchung [14] bei 10 Patienten, die eine ECLS erhielten und die nach HIT II-Verdachtsdiagnose auf Argatroban umgestellt wurden, erwies sich Argatroban als eine sichere und sinnvolle Alternative zu UFH.

Die publizierten Ergebnisse zeigen, dass Argatroban eine gut verträgliche Alternative zu Heparin bei kritisch kranken Patienten mit ECMO / ECLS ist. Je nach Krankheitszustand des Patienten ist mit niedrigen initialen Dosierungen von Argatroban (z.B. 0,2 – 0,5 μg/kg x min) zu beginnen und die aPTT nach 2 bis 4 h zu bestimmen. Liegt die aPTT zu hoch oder zu niedrig, ist die Dosierung entsprechend anzupassen (z.B. in inkrementellen Schritten von 0,1 μg/kg x min).

Verschiedene Hinweise aus der neueren Literatur legen nahe, dass die in der Fachinformation für Argatroban[1] empfohlene Initialdosis von 2 μg/kg ✕ min bei kritisch kranken Patienten zu einer supratherapeutischen Verlängerung der aPTT führen kann. Erfahrungen aus der Praxis zeigen, dass bei kritisch kranken Patienten besonders nach größeren chirurgischen Eingriffen signifikant niedrigere Argatroban-Dosen benötigt werden, um die therapeutisch angestrebten aPTT-Werte auch bei Fällen mit anscheinend normaler Leberfunktion zu erreichen.

Beiderlinden et al. (2007a) [4] führten eine Beobachtungsstudie in Deutschland bei 24 kritisch kranken Patienten mit multiplen Organfunktionsstörungen (Multipe Organ Dysfunction Syndrome; MODS) und Verdacht auf HIT II durch, die mit Argatroban antikoaguliert wurden (Ziel-aPTT 1,5 – 2 fach des Ausgangswertes oder 50 – 60 s). Fünf Patienten wurden initial mit einer Dosis von 2 μg/kg ✕ min Argatroban infundiert, was nach 4 Stunden zu einer extensiven Antikoagulation mit Blutungen bei drei der fünf Patienten führte. Aus diesem Grund wurde die Dosis bei den folgenden 19 Patienten (Ziel-aPTT von 50 – 60 s nach 4 h) auf 0,2 μg/kg ✕ min angepasst. Diese reduzierte Dosis führte zu einer ausreichenden Antikoagulation ohne Blutungskomplikationen. In beiden Gruppen betrug die mittlere Argatroban- Erhaltungsdosis 0,22 ± 0,15 μg/kg ✕ min, um eine aPTT von 50 – 60 s zu erhalten.

In einer zweiten Publikation berichten Beiderlinden et al. (2007b) [5] von der erfolgreichen antithrombotischen Therapie mit Argatroban bei 9 Patienten mit Verdacht auf HIT II, die wegen eines schweren akuten Atemnotsyndroms (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) eine extrakorporale Membranoxygenierung (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO) erhielten. Bei diesen Patienten wurde mit einer Initialdosis von 0,2 μg/kg ✕ min die angestrebte aPTT von 50 – 60 s erreicht. Die mittlere Erhaltungsdosis lag bei 0,15 μg/kg ✕ min. Bei allen Patienten, die eine ECMO erhielten, kam es zu keiner Gerinnung im extrakorporalen System.

In einer weiteren Untersuchung führten Link et al. (2009a) [1] eine prospektive Dosisfindungs-Studie an 30 kritisch kranken Patienten (internistisch und chirurgisch) mit HIT II und akutem Nierenversagen durch, die eine kontinuierliche Dialyse benötigten (Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT). Der Schweregrad der Erkrankung wurde nach der Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE-II) und dem Simplified Acute Physiology Score-II (SAPS II) bewertet. Diese Werte, sowie die Indocyanine Green Plasma Disappearance Rate (ICG-PDR) als Maß für die Leberperfusion wurden mit der Argatroban-Erhaltungsdosis korreliert. Auf den Hinweis von Keegan et al. (2009a) [6] einer Korrelation der Argatroban-Dosis mit dem SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)-Score, führten Link et al. (2009b) [2] eine retrospektive Analyse durch und konnten ebenfalls eine hoch signifikante Korrelation zeigen (s. Abbildung 1 [D]; vgl. auch [7]). Zu Beginn der CRRT erhielten die Patienten einen Bolus von 100 μg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1,0 μg/kg ✕ min. Der Bolus diente dem Zweck, möglichst schnell die Steady-State-Konzentration von Argatroban aufzubauen, da die CRRT gleichzeitig mit der Infusion begonnen wurde. Bei 22 Patienten musste die Infusionsdosis reduziert werden (durchschnittliche Dosis 0,7 μg/kg ✕ min). In fünf Fällen wurde die Dosis auf 1,2 –1,5 μg/kg ✕ min erhöht. Nach Erreichen der angestrebten aPTT-Werte (70 – 90 s) wurde die Infusionsrate von Argatroban während der ganzen Behandlungszeit unverändert beibehalten. Fünf Patienten mit CRRT wurden länger als 5 Tage behandelt. Nur zwei Patienten entwickelten kleinere Blutungen. In dieser Studie konnten der APACHE-II-, der SAPS-II- sowie der SOFA-Score (retrospektive Analyse) oder die ICG-PDR herangezogen werden, um die benötigte Erhaltungs-Infusionsdosis an Argatroban vorauszusagen und eine effiziente CRRT zu gewährleisten.

Link et al. (2009a) [1] schlussfolgern, dass bei kritisch kranken Patienten, die eine CRRT benötigen, mit Dosierungen von 0,1 – 1,0 μg/kg ✕ min eine adäquate und verträgliche Antikoagulation erreicht wird.

Begelman et al. (2008) [8] führten eine Studie zur retrospektiven Bewertung von Argatroban Dosierungsmustern, klinischen Ergebnissen und den Einflüssen von Herzinsuffizienz und multiplem Organversagen bei 65 kritisch kranken Patienten mit Verdacht auf HIT II (n = 56) oder der Vorgeschichte einer HIT II (n = 9) durch. Alles in allem wurde Argatroban mit einer mittleren Dosis von 1,14 ± 0,62 μg/kg ✕ min für 11,4 ± 9,5 Tage eingesetzt, um eine aPTT mit dem 1,5 – 3 fachen des Ausgangswertes (42 – 84 s) zu erhalten. Mit steigender Zahl der versagenden Organsysteme wurden weiter reduzierte Dosierungen von Argatroban benötigt, um eine adäquate Antikoagulation zu erzielen. Bei einem versagenden Organsystem betrug die mittlere Dosierung 1,10 ± 0,67 μg/kg ✕ min; bei zwei 0,87 ± 0,47 μg/kg ✕ min und bei 3 versagenden Organsystemen 0,58 ± 0,47 μg/kg ✕ min (p = 0,008). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz lagen die effektiven Dosierungen niedriger (0,58 ± 0,28 vs 0,97 ± 0,6 μg/kg ✕ min, p = 0,042). Von Beginn der Argatroban-Gabe bis zum Absetzen oder Tod des Patienten entwickelten 11 Patienten (3 nach Beendigung der Argatroban-Gabe) thromboembolische Komplikationen; 14 (21,54 %) Patienten starben, meist wegen multiplem Organversagen (7 Patienten) oder Sepsis (2 Patienten), bei einem Patienten musste eine Amputation vorgenommen werden. Bei 9 Patienten traten Blutungen während der Argatroban-Gabe auf, davon war keine lebensbedrohlich.

Eine weitere retrospektive Einzelzentrum-Studie wurde von Keegan et al. (2009b) [7] durchgeführt, um Argatroban-Dosierungen bei kritisch kranken Patienten (n = 34) und nicht kritisch erkrankten Patienten (n = 19) mit bestätigter HIT II oder einem Verdacht auf HIT II zu vergleichen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Grade C) wurden ausgeschlossen. Kritisch kranke Patienten hatten zu Beginn der Argatroban-Therapie höhere mittlere APACHE-II-Werte (17 vs. 10 p = 0,007) und SOFA-Werte (11 vs. 2 p < 0,001) als nicht kritisch kranke Patienten. Kritisch kranke Patienten benötigten eine niedrigere mittlere Argatroban-Dosis (0,6 ± 0,5 vs. 1,4 ± 0,9 μg/kg ✕ min; p < 0,001). Die Dosierung von Argatroban war umgekehrt proportional zum SOFA-Wert, so dass die Initialdosis von Argatroban bei kritisch kranken Patienten auf Vorliegen und Schweregrad von Organversagen basieren sollte (s. Abbildung 1 [D]; vgl. [6] [2]). Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich.

Smythe et al. (2007) [9] entwickelten ein Dosierungs-Nomogramm für intensiv-medizinische Patienten, das auf eigenen Erfahrungen mit Argatroban-Dosierungsanforderungen seit 2001 basiert. Die empfohlene Initialdosis war 0,8 μg/kg ✕ min. Die Anwendung des Dosierungs-Nomogramms bei 25 ICU Patienten führte bei 75 % aller Patienten zu therapeutischen aPTT-Werten innerhalb der ersten zwei Behandlungstage. Die absolute Rate neuer Thrombosen war vergleichbar mit der aus der ARG 911-Studie (12 % verglichen mit 13,5 %). Die Rate schwererer Blutungen war höher (12 % vs. 6,9 %), doch begründeten die Autoren dies mit dem erhöhten Blutungsrisikos ihrer intensiv-medizinischen Patienten.

Weitere Publikationen beschreiben, dass Argatroban zur Antikoagulation bei kritisch kranken Patienten in niedrigeren Dosierungen als 2 μg/kg ✕ min eingesetzt werden kann, um therapeutische aPTT’s zu erhalten.

Kiser et al. (2005) [10] berichteten von mittleren Argatroban-Dosen (± SD) von 1,2 ± 0,9 μg/kg ✕ min während der Behandlung; 28 der 34 Patienten, die Argatroban erhielten, waren in Intensivpflege und 13 hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min). Die Autoren ziehen die Schlussfolgerung, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die benötigte Argatroban-Dosis nicht beeinflusst (s. auch [11]).

Guzzi et al. (2006) [11] untersuchten diese Fragestellung in ihrer retrospektiven Studie an 260 Patienten mit unterschiedlichem Grad einer Niereninsuffizienz. Sie belegen, dass die für eine suffiziente Antikoagulation erforderliche Argatroban-Dosis unabhängig vom Grad der Niereninsuffizienz ist, wobei die klinischen Ergebnisse vergleichbar waren. In einer weiteren retrospektiven Auswertung von 27 meist intensivmedizinischen Patienten [12] wurde die antikoagulatorische Therapie mit Argatroban mit einer medianen Infusionsdosis von 1,0 (0,01 – 2,0) μg/kg ✕ min begonnen und mit einer medianen Dosis von 0,5 (0,01 – 2,0) μg/kg ✕ min über den gesamten Zeitraum der Therapie (Median 5,5 Tage) fortgesetzt. Diese Patienten waren generell kritisch krank, neun Patienten hatten zusätzliche thromboembolische Komplikationen.

Lukens et al. (2004) [13] verglichen die Argatroban-Dosierung von 21 kritisch kranken Patienten und 20 nicht kritisch kranken Patienten mit Hilfe einer retrospektiven Analyse von Patientendaten. Die mittlere therapeutische Dosis betrug bei den nicht kritisch kranken Patienten 1,85 ± 0,63 μg/kg ✕ min und bei den kritisch Kranken 1,29 ± 0,81 μg/kg ✕ min (p <0,04).

Williamson et al. (2004) [14] berichteten über den Einsatz von Argatroban bei vier intensiv-medizinischen Patienten mit kontinuierlicher Hämodialyse und verschiedenen Formen vorübergehender Leberfunktionsstörungen, jedoch ohne chronische Lebererkrankungen. Bei diesen Patienten wurde Argatroban mit einer Initialdosis von 2,0 μg/kg ✕ min infundiert, was jedoch eine überschießende aPTT zur Folge hatte. Um die angestrebten aPTT-Werte vom 1,5 – 2,5 fachen des Ausgangswertes zu erreichen, erhielten die Patienten reduzierte Argatroban-Dosen von 0,125 – 0,85 μg/kg ✕ min.

Die verschiedenen Dosierungen von Argatroban, die von den Autorengruppen bei kritisch kranken Patienten eingesetzt wurden, sind im Folgenden tabellarisch zusammengestellt (Tab. 1).

In den Publikationen zur antithrombotischen Behandlung von kritisch kranken Patienten wird postuliert, dass diese Patienten substantiell geringere Dosierung an Argatroban benötigen. Dies gilt auch für Patienten, die primär keine Form einer Leberinsuffizienz aufweisen. Eine mögliche Ursache könnte sein, dass durch die ersten Leberfunktionstests eine Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht erkannt wurde, z.B. wenn diese sekundär durch einen Leberstau oder eine zu geringe Herzleistung auftritt, oder aber erst im Verlauf der weiteren Therapie auftritt [11].

Nach kardiochirurgischen Eingriffen oder bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, multiplen Organversagen sollte bedacht werden, dass dies zu einer reduzierten Argatroban-Clearance mit supratherapeutischen aPTT’s führen kann. Auch bei einem Patienten mit Lebermetastasen und ansonsten normalen Leberenzymwerten wurden supratherapeutische aPTT’s publiziert [15].

Murray (2009) [16] sowie Krishnan and Murray (2003) [17] heben die Möglichkeit hervor, dass bei kritisch kranken Patienten generell eine multifaktorielle Beeinflussung der Biotransformation und somit das Risiko einer potentiellen Akkumulation von Arzneimitteln in die Überlegungen zur Dosierung einzubeziehen sind, wie reduzierter hepatischer Blutfluss, Inhibition von metabolisierenden Enzymen durch endogene Substanzen (z.B. urämische Toxine, inflammatorische Mediatoren) oder Arzneimittelinteraktionen (z.B. Co-Medikationen) und okkulte Beeinträchtigungen Hepatocyten.

Reichert et al. (2003) [18] vermuteten, dass der geringere Dosierungsbedarf bei Patienten nach kardio-thorakalen Operationen durch postoperativ verminderte Leberperfusion bedingt sein könnte. Patienten, bei denen eine kardio-thorakale Operation durchgeführt wurde, sind für Hypotonie anfällig, die in einer postoperativen Hypovolämie, einem erniedrigten Gefäßwiderstand oder einem verminderten Herzzeitvolumen begründet sein kann. Eine Hypotonie könnte zu einem reduzierten Blutfluss in der Leber führen und damit die metabolische Kapazität der Leber verringern. Auch Arpino and Hallisay (2004) [19] diskutieren, dass eine postoperativ reduzierte Leberperfusion den reduzierten Dosierungsbedarf erklären könnte.

Levine et al. (2006) [20] berichteten, dass bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion niedrigere Dosen von Argatroban erforderlich waren als bei Patienten, die nur eine Leberfunktionsstörung, aber eine normale Nierenfunktion hatten.

Es wird vermutet, dass die Notwendigkeit einer verminderten Argatroban-Dosis bei diesen Patienten den Allgemeinzustand des Patienten widerspiegelt bzw. andere Faktoren wie Sepsis, multiples Organversagen und kardiovaskuläre Instabilität die Pharmakodynamik / Pharmakokinetik von Argatroban beeinflussen können [13] [20].

Weitere Studien werden benötigt, um die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bei kritisch kranken Patienten oder multimorbiden Patienten und die Einflüsse von verminderter Herzleistung und Leberstau bei diesen Patienten zu untersuchen, insbesondere bei solchen, die keine auffälligen Leberfunktionstests zeigen. Basierend auf ihren klinischen Erfahrungen schlagen Guzzi et al. (2006) [11] vor, dass die für Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlene Initialdosis von 0,5 μg/kg ✕ min auch bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion, multiplem Organversagen oder nach einer Herzoperation angewendet werden sollte, da bei diesen Patienten mit einem erhöhten Leberstau und einer dadurch bedingten verminderten Argatroban-Clearance zu rechnen ist (Guzzi et al., 2006) [11]. Die Entscheidung für den Einsatz einer niedrigeren Argatroban-Dosis sollte auf einer klinischen Beurteilung des Patienten basieren und über die aPTT die antikoagulatorische Wirkung geprüft werden.

Auf der Basis einer retrospektiven Bewertung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen aus den ARG 911 / 915-Studien empfehlen Levine et al. (2006) [20] vor dem Beginn der Argatroban-Therapie den absoluten Serum-Bilirubinwert zu berücksichtigen, den sie für einen besseren Indikator für die Argatroban-Dosierung als die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder die Aspartat-Aminotransferase (AST) halten. Argatroban sollte mit einer Dosis von 0,5 μg/kg ✕ min gestartet werden, wenn der absolute Bilirubinwert des Patienten >25,5 μmol/l (1,5 mg/dl) beträgt oder wenn eine kombinierte Leber- und Nierenfunktionsstörung vorliegt.

Link et al. (2009a [1]) empfehlen aufgrund der guten Korrelation zwischen der Argatroban-Dosis und dem Schweregrad der Erkrankung von Patienten bzw. der dynamischen Clearance der Leber von Indocyanin diese Algorithmen zur Dosisberechnung heranzuziehen.

In einem Übersichtsartikel fassen Martin et al. (2007) [2] einige Fälle zusammen, bei denen Argatroban während Herzoperationen eingesetzt wurde. Ein kurzer Überblick soll hier gegeben werden, einige dieser Beispiele werden im Weiteren ausführlicher besprochen. Insgesamt handelte es sich um 21 Patienten zwischen 44 und 74 Jahren, die sich Operationen wie Herzklappenaustausch, Implantation eines koronaren Arterienbypasses oder Einsetzen eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems unterziehen mussten. Bei den 15 off-pump ablaufenden Operationen wurde 30 – 60 min vor dem Eingriff eine Argatroban-Infusion von 2 – 5 μg/kg ✕ min gegeben und dann die Dosis derart angepasst, dass eine ACT zwischen 200 und 300 s vorlag. Bei allen Fällen wurde die Basis-ACT innerhalb von 5 h nach Operationsende erreicht, es traten keine nennenswerten Koagulopathien auf, ergänzende Blutprodukte wurden nicht eingesetzt. Es entstand bei einem Patienten einer und bei einem zwei Thromben im Zeitraum der Operation, während die ACT unter 280 s lag.

Bei den sechs Patienten, die on-pump operiert wurden, wurde ein Bolus von bei 0,1 – 0,3 mg/kg Argatroban gegeben, gefolgt von Infusionen mit 5 – 10 μg/kg ✕ min zum Erreichen einer ACT >400 s. Die Basis-ACT wurde erst zwischen 7 und 29 h nach Beendigung der Argatroban-Infusion erreicht, es traten bei drei Patienten schwere Koagulopathien auf und größere Mengen ergänzender Blutprodukte wurden eingesetzt. Es wurde in einem Fall ein Blutgerinnsel in der Pumpe entdeckt, als die ACT gegen 300 s ging. Sieben der 21 Patienten wurden zusätzlich postoperativ ohne größere Komplikationen mit Argatroban antikoaguliert. Die abschließende Erkenntnis dieses Reviews ist, dass die off-pump angestrebten niedrigeren ACT-Werte (hier 200 – 300 s) die Bildung kleinerer Thromben nicht ausschließen können, dafür aber kaum Koagulopathien auftreten.

Dagegen führen die on-pump erreichten ACT-Werte von >400 s zur Verhinderung der Thrombenbildung, doch treten vermehrt größere Blutungen auf. Die auf diesen Erkenntnissen aufbauenden Empfehlungen für Off-pump-Herzoperationen sind eine Argatroban-Infusion mit 2 – 5 μg/kg ✕ min, einer Ziel-ACT >300 s (angestrebter Bereich 300 – 500 s) und einer 15-minütigen Überprüfung der ACT. Für die On-pump-Herzoperationen gilt die Empfehlung eines 0,1 – 0,3 mg/kg-Bolus und folgender Infusion mit 5 μg/kg ✕ min zum Erreichen einer ACT >400 s (angestrebter Bereich 400 – 600 s) und einer 15-minütigen Überprüfung der ACT.

Off-pump

Ohno et al. (2003) [3] berichten von einem 67 Jahre alten Mann, bei dem sich im Vorfeld eine Heparinallergie entwickelt hatte. Aufgrund dessen wurde bei der folgenden koronaren Bypass-Operation Argatroban als Antikoagulans eingesetzt. Die Infusionsrate betrug 2 μg/kg ✕ min; die ACT wurde alle 15 min überprüft. Nachdem die ACT nicht über 200 s anstieg, wurde ein Bolus von 5 μg/kg gegeben; trotzdem wurden Blutgerinnsel im Operationsfeld beobachtet. Die Arterienanastomose wurde erfolgreich beendet und die ACT lag nach der Operation unter 180 s. 150 min nach Operationsende erreichte die ACT den Vorbehandlungswert, und postoperative Blutungen waren moderat. Die Situation während der Operation wurde als unkritisch empfunden.

Cannon et al. (2004) [4] stellten bei einem 74 Jahre alten Patienten eine HIT II fest. Für die nötige koronare Off-pump-Bypass-Operation (Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery, OPCAB) wurde deshalb Argatroban zur Antikoagulation verwendet. 200 μg Argatroban wurden intravenös als Bolus verabreicht. Danach wurde mit einer Rate von 2 μg/kg ✕ min die Infusion begonnen. Die ACT stieg 30 min nach der Startdosis auf 230 s an. Während des Legens der Venenanastomose bildete sich ein neues Blutgerinnsel, während die ACT 278 s betrug. Das Blutgerinnsel wurde entfernt und die Argatroban-Dosis auf 5 μg/kg ✕ min erhöht. 10 Minuten später war die Operation beendet, und die Argatroban-Zufuhr wurde beendet. Jedoch wurde sie nach 20 min aufgrund der intraoperativen thrombotischen Ereignisse mit 5 μg/kg ✕ min wieder aufgenommen, was zu einer ACT von 208 s führte. Es wurde ein weiteres Blutgerinnsel im Venentransplantat gefunden; die ACT betrug 276 s. Die Argatroban-Dosis wurde auf 8 μg/kg ✕ min erhöht, was 15 min später zu einer ACT von 289 s und 30 min später zu einer ACT von 372 s führte. Eine weitere Anastomose wurde gesetzt, während die ACT 395 s betrug. Die Argatroban-Gabe wurde beendet und keine prokoagulativen Produkte gefunden. Die Autoren sind aufgrund der trotz hoher ACT-Werte aufgetretenen Blutgerinnsel der Auffassung, dass die ACT den Grad der Argatroban-Antikoagulation nicht adäquat widerspiegelt. Da es postoperativ keine thromboembolischen Ereignisse gab, lag während der Operation kein hyperkoagulatorischer Status vor, wie die Autoren aufgrund der ACT-Werte vermuteten.

On-pump

Insgesamt ist festzustellen, dass es im Rahmen der On-pump-Operationen des Öfteren zu Koagulopathien kam, die sich aber durch Einsatz von entsprechenden Blutprodukten gut handhaben ließen.

Im Fallbericht von Smith et al. (2008) [5] sollte ein 70-jähriger Mann wegen Mitralregurgitation eine Mitralklappe ersetzt bekommen. Da er bereits im Vorfeld mit einer Heparinallergie auffällig geworden war, wurde zur Antikoagulation während der kardiopulmonalen Bypass-Operation (CPB) Argatroban eingesetzt. Der Patient erhielt im Vorfeld 350 μg/kg Argatroban und die Infusion wurde mit 25 μg/kg ✕ min begonnen. Wegen der zu niedrigen ACT von 230 s wurde ein zweiter Bolus von 180 μg/kg gegeben und die Infusionsrate auf 40 μg/kg ✕ min erhöht. Die ACT lag während der CPB zwischen 320 s und 476 s. Nach einer Dauer von 90 min der CPB wurde die Argatroban-Infusion beendet. Die ACT betrug immer noch 305 s und es gab moderate Blutungen. Nach Gabe von Frischplasma (Fresh Frozen Plasma), Thrombozyten und Erythrozyten stabilisierte sich der Zustand des Patienten schnell. Die Autoren empfehlen den Gebrauch von Argatroban als alternativem Antikoagulans anstelle von Heparin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen.

Der Fall einer 68 Jahre alten Frau mit Diabetes und terminaler Niereninsuffizienz wird von Edwards et al. (2003) [6] beschrieben. Sie musste als Notfall eine Myokardrevaskularisierung erhalten. Aufgrund der diagnostizierten HIT II wurde die kardiopulmonale Bypass-Operation mit Antikoagulation unter Argatroban durchgeführt. Nach einem Initialbolus von 0,1 mg/kg Argatroban betrug die Dosis der kontinuierlichen Infusion 5 – 10 μg/kg ✕ min, die nach 20 min eine ACT von 265 s zur Folge hatte. Zwei weitere Bolusgaben von je 2 mg führten zur ACT von 349 s. Mit einem vierten Bolus von 2 mg wurde eine ACT > 400 s erreicht und die CPB begonnen. Drei Stunden nach Operationsende und Absetzen von Argatroban war die ACT auf 250 s gesunken. Die Patientin erhielt wegen einer Koagulopathie Infusionen von Blutprodukten. Zwei Tage später war ihr Zustand normal und weitere Komplikationen wurden nicht beobachtet.

Furukawa et al. (2001) [7] berichten über eine erfolgreiche Aortenklappenersatzoperation, die mit Hilfe von Argatroban an einem 44-jährigen Mann mit multiplem Organversagen und AT III-Defizienz durchgeführt wurde. Nach einem Bolus von 0,1 mg/kg Argatroban folgte eine kontinuierliche Infusion mit 5 – 10 μg/kg ✕ min, angepasst bis zum Erreichen einer ACT von 300 – 400 s. Die Infusion wurde nach Abschluss der CPB beendet. Ein kleiner Thrombus wurde im Reservoir entdeckt. Eine Stunde später betrug die ACT 278 s und erreichte nach 7 Stunden ihren Normalwert. Es gab keine weiteren Komplikationen, doch empfehlen die Autoren aufgrund des Thrombus eine ACT >400 s während Herzoperationen.

Gasparovic et al. (2004) [8] berichten über den Austausch einer Aortenklappe bei einem 82-jährigen Mann mit heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT II). Die Argatroban-Infusion wurde mit 10 μg/kg ✕ min begonnen, nach Erreichen einer ACT von 350 s wurde der kardiopulmonale Bypass gesetzt. Die Infusionsdosis wurde auf 3 μg/kg ✕ min reduziert und noch während der Operation beendet. Die ACT lag zu dem Zeitpunkt zwischen 600 und 700 s und erreichte erst ca. 8 Stunden nach Operationsende ihren Normalwert. Die auftretende Koagulopathie konnte mit der Gabe von Blutprodukten ausgeglichen werden. Die Autoren empfehlen den Einsatz von Argatroban mit niedrigeren Anfangsdosen, um auf individuell unterschiedliche Reaktionen schneller reagieren zu können.

Die Erfahrungen mit Argatroban bei HIT II-Patienten nach verschiedenen kardiochirurgischen Eingriffen, wie z.B. Bypass-Operationen und Herzklappenersatz, die publiziert wurden, werden in der Folge kurz vorgestellt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei den publizierten Fällen die Patienten mit deutlich geringeren Dosierungen von Argatroban ausreichend antikoaguliert waren (zusammenfassende Darstellung s. Tab. 2).

Bei kritisch kranken Patienten wurde eine eindeutige Korrelation zwischen dem Schweregrad der Erkrankung, beurteilt nach dem APACHE-II- (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), dem SAPS-II- (Simplified Acute Physiology) und dem SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment), und der für eine ausreichende Antikoagulation benötigten Argatroban-Dosis gefunden [9] [10].

Die Ergebnisse legen nahe, dass reduzierte Initialdosen von beispielsweise 0,5 μg/kg ✕ min, angepasst auf den Erhalt therapeutischer aPTT-Werte, für eine schnelle und adäquate Antikoagulation bei postoperativen CABG Patienten sorgen.

Off-pump

In einer retrospektiven Krankenakten-Übersichtsstudie berichten Hoffman et al. (2008) [11] über Erfahrungen mit Argatroban bei 39 Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter HIT II nach aorto-koronarer Bypass-Operation. Die mittlere Initialdosis von Argatroban betrug 0,5 μg/kg ✕ min, und die Patienten bekamen typischerweise insgesamt zwei Dosisanpassungen. Im Mittel erhielten die Patienten eine Dosis von 0,6 μg/kg ✕ min (0,05 – 3,0) für über 5 Tage. Innerhalb ungefähr 16 Stunden der Therapie erreichten 85% (33) der Patienten konsekutive therapeutische aPTT-Werte. Ein Patient entwickelte eine Thrombose, einem musste ein Finger amputiert werden, 7 starben (5 nach Absetzen von Argatroban) und 4 hatten signifikante Blutungen.

Reichert et al. (2003) [12] berichten bei 4 Patienten mit bestätigter HIT II über exzessive Antikoagulation nach Beginn einer Argatroban-Therapie (1 – 2 μg/kg ✕ min) und relativ normaler Leberfunktion nach einer Herzoperation. Um die angestrebten aPTT-Werte von 40 – 60 s zu erreichen, wurden die Argatroban-Dosierungen auf 0,15 – 1,3 μg/kg ✕ min reduziert.

Koster et al. (2006) [13] verabreichten 14 Patienten nach einer Herzoperation Argatroban und beobachteten bei zwei Patienten nach 2 μg/kg ✕ min einen Anstieg der aPTT auf über 80 Sekunden. Allerdings führte eine Anfangsdosis von 0,8 – 1 μg/kg ✕ min zu schneller und effektiver Antikoagulation innerhalb von 30 Minuten, und bei den meisten Patienten wurde die Dosis später auf weniger als 0,5 μg/kg ✕ min reduziert.

Lau et al. (2005) [14] berichteten auch von der Notwendigkeit einer niedrigeren Argatroban- Dosis (0,1 – 0,4 μg/kg ✕ min) bei einem Patienten nach einer kardiovaskulären Operation mit Bedarf an Hämodialyse und kontinuierlicher Hämofiltration.

On-pump

Akashi et al. (2002) [15] stellten neun Fallbeispiele zusammen, bei denen eine extrakorporale Zirkulation in Form von perkutanem kardiopulmonalem Support oder kontinuierlicher Hämofiltration angewendet wurde, zum Teil nach Herzoperationen. Die anfängliche Infusionsrate von Argatroban betrug zwischen 0,7 und 1,0 μg/kg ✕ min und wurde so angepasst, dass die ACT-Werte zwischen 180 und 200 s lagen. Die mittlere Dosis von Argatroban betrug 0,67 ✕ 0,4 μg/kg ✕ min, die mittlere Infusionsdauer 82 ± 92 h. Die ACT-Werte blieben stabil, bis auf einen Fall, bei dem die ACT 170 h nach Beginn trotz Dosisreduktion stark verlängert war. Die 58-jährige Frau hatte tracheale Verbrennungen und verstarb. In zwei Fällen gab es kleinere Blutgerinnsel, die jedoch nicht zu einem Filterwechsel führten. Größere Blutungen traten nicht auf. Nach Meinung der Autoren stellt Argatroban eine sinnvolle Alternative zu Heparin bei entsprechender Kontraindikation für die extrakorporale Zirkulation bei Komplikationen nach z.B. Herzoperationen dar.

In einer zweiten Studie (Koster et al., 2007 [16]) an zehn Patienten mit HIT II, die sich einer Nierenersatztherapie nach einer kardiovaskulären Operation unterzogen (renal replacement therapy, RRT), betrug die mittlere Argatroban-Infusionsrate während der RRT 0,06 – 0,12 μg/kg ✕ min (Erhalt der aPTT 50 – 80 s) und 0,20 – 0,29 μg/kg ✕ min zwischen den Prozeduren (Erhalt der aPTT 40 – 60 s).

Lubenow et al. (2003) [17] berichten von dem Aortenklappenersatz einer 44 Jahre alten Frau mit einer Vorgeschichte einer HIT II. Die Ärzte führten eine Kurzzeitexposition zu Heparin während der CPB durch, perioperativ wurde Argatroban eingesetzt. Zur Vorbereitung wurde das von der Frau eingenommene Phenprocoumon abgesetzt und Argatroban mit 1,0 – 1,9 μg/kg ✕ min gegeben, bis die aPTT das 1,5 bis 3-Fache des Ausgangswertes erreichte. Zwei Stunden vor der Herzoperation wurde die Zufuhr beendet und die Operation selbst unter Heparin durchgeführt. 9 Stunden nach Operationsende wurde erneut Argatroban mit 0,1 – 0,15 μg/kg ✕ min gegeben und nach 2 Tagen wieder Phenprocoumon eingesetzt. Es wurde weder eine Bildung von HIT II-Antikörpern festgestellt noch traten andere Probleme auf.

Im Folgenden werden vier Fallberichte, die eine Antikoagulation von schwangeren Patientinnen mit Argatroban beschreiben, zusammenfassend dargestellt.

Ekbatani et al. (2010) [4] beschrieben einen Fall einer erfolgreichen Antikoagulation mit Argatroban während der Schwangerschaft (akute HIT II). Nach Auflösung einer tiefen Venenthrombose unter einer Antikoagulation mit Argatroban erfolgte eine ambulante Antikoagulation mit Fondaparinux. Kurz vor der Geburt erfolgte eine Rückumstellung auf Argatroban. Eine Epiduralanästhesie wurde 4 h nach Absetzen der Argatroban-Infusion durchgeführt. Nach der Geburt wurde die Antikoagulation mit Fondaparinux s.c. fortgeführt.

Taniguchi et al. (2008) [5] publizierten die erfolgreiche Antikoagulation mit Argatroban bei einer 35-jährigen Patientin im 2. Trimester der Schwangerschaft (22. Schwangerschaftswoche) mit einer massiven Lungenembolie, HIT II und einer Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS). Im Rahmen einer notfallmäßigen Embolektomie wurde die Patientin während der Operation mit CPB mit Argatroban antikoaguliert. Nach einer Bolusgabe von Argatroban (0,1 mg/kg) wurde der CPB eingeleitet, um eine Embolektomie vorzunehmen. Die Antikoagulation erfolgte dann mit einer kontinuierlichen Infusion von Argatroban (5 – 10 μg/kg ✕ min), um eine Ziel-ACT von > 350 s zu erhalten. Nach erfolgreicher Intervention wurde die Patientin später von einem gesunden Baby entbunden.

Young et al. (2008) [6] beschrieben den Fall einer 26-jährigen Patientin im letzten Trimester der Schwangerschaft mit einer Pfortader-Thrombose und der Verdachtsdiagnose HIT II. Während der 33. Schwangerschaftswoche wurde eine Antikoagulation mit einer Argatroban-Dosis von 2,0 μg/kg ✕ min begonnen. Basierend auf der aPTT (Ziel-aPTT: 55 – 70 s) wurde die erforderliche Dosis angepasst (Infusionsraten: 2 – 8 μg/kg ✕ min). Die Antikoagulation mit Argatroban wurde bis 7 h vor der Einleitung der Geburt (Epidural-Anästhesie) in der 39. Schwangerschaftswoche fortgeführt. Die Patientin wurde von einem gesunden Jungen entbunden, der keine Beeinträchtigungen hatte, die auf die Argatroban-Gabe bei der Mutter zurückzuführen gewesen wären. Die Behandlung mit Argatroban betrug ca. 7 Wochen (33. bis 39. Schwangerschaftswoche).

Tanimura et al. (2012) [7] publizierten den Fall einer 33-jährigen Erstschwangeren mit hereditärem Antithrombinmangel Typ 1, die in der 7. Schwangerschaftswoche eine tiefe Beinvenenthrombose entwickelte. Unter einer intravenösen antithrombotischen Therapie mit Urokinase (24.000 Einheiten/Tag), unfraktioniertem Heparin (20.000 Einheiten/Tag) und Antithrombinkonzentrat (3.000 Einheiten/Tag) entwickelte die Patientin nach zwei Wochen eine HIT II. Ab der 9. bis zur 12. Schwangerschaftswoche wurde die Patientin mit 2,5 – 4,5 μg/kg x min Argatroban antikoaguliert (Antithrombin wurde auch unter Argatroban weiter gegeben). Unter Argatroban stieg die Thrombozytenzahl von 136 x 10⁹/l auf 265 x 10⁹/l an. Nach der intravenösen Therapie wurde die Patientin weiter mit Fondaparinux (2,5 mg/Tag) subkutan antikoaguliert. Die Patientin wurde von einem Jungen entbunden (2.800 g; Apgar-Score 9 – 10). Die Antithrombinaktivität des Neugeborenen betrug 14 %. Sechs Stunden nach der Niederkunft wurde die Patientin wieder mit Argatroban antikoaguliert und in Folge auf Warfarin (3 mg/Tag) umgestellt.

Es liegen keine Informationen über den Übergang von Argatroban in die Muttermilch vor. Tierexperimentelle Studien mit radioaktiv markiertem Argatroban zeigten, dass sich die Radioaktivität in der Muttermilch stärker als im Blut der Muttertiere anreichert [1] [2]. Gemäß Fachinformation  [1] sollte während einer Behandlung mit Argatroban nicht gestillt werden.