Jetzt anmelden und Zugriff auf sämtliche medizinischen Inhalte erhalten.

Anmelden

Bei kritisch kranken Patienten zählt das akute Nierenversagen zu den häufigsten Komplikationen. In den meisten Fällen wird unfraktioniertes Heparin zur Antikoagulation eingesetzt [2]. Der erfolgreiche Einsatz von Heparin setzt jedoch ausreichende Antithrombin-Spiegel voraus. Außerdem limitieren unvorhersagbare Antikoagulationseffekte, die fehlende Hemmung von gebundenem Thrombin und Heparin-bedingte immunologische Reaktionen den erfolgreichen Einsatz. So wurden bei Patienten mit end-stage renal disease (ESRD) bei dauerhafter Dialysepflichtigkeit in bis zu 12 % der Fälle Antikörper nachgewiesen, die zu einer HIT II führen können [3].

Da bei HIT II-Patienten das Thromboserisiko über ein bestehendes Grundrisiko hinaus weiter erhöht ist, ist eine entsprechende Antikoagulation mit einem geeigneten alternativen Antikoagulans dringend geboten. Mit Argatroban steht das einzige alternative Antikoagulans zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung, das bei eingeschränkter Nierenfunktion uneingeschränkt eingesetzt werden kann.

Ausgehend von einzelnen Fallberichten [4] [5] und kleineren Studien bei Patienten mit Antithrombin-Mangel [4] [6], bei denen Argatroban erfolgreich zur Thromboseprophylaxe bei Hämodialysen eingesetzt worden war, untersuchten Murray et al. (2004) [7] in einer prospektiven dreiarmigen klinischen Cross-over-Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Argatroban bei Hämodialyse-Patienten mit end-stage renal disease (ESRD).

In diese Studie wurden Patienten mit einem Alter zwischen 21 und 75 Jahren mit ESRD aufgenommen. Eine Verdachtsdiagnose auf HIT II gehörte nicht zu den Einschlusskriterien. Drei Dosierungsschemata wurden untersucht. Die ACT als Zielparameter sollte > 180 % des Basiswertes während und > 140 % zum Ende der Hämodialyse betragen. Die Schemata der untersuchten Dosierungen sind in der nachfolgenden Tabelle (Tab. 1) dargestellt:

Insgesamt wurden 38 Hämodialysen bei 13 in die Studie eingeschlossenen Patienten im Cross-over-Design durchgeführt. Als Zielparameter für eine adäquate Antikoagulation der Patienten während der Hämodialyse wurde die aktivierte Koagulationszeit (Activated Clotting Time – ACT) bestimmt. Die Ergebnisse (s. Tab. 2) deuten darauf hin, dass insbesondere mit Schema B (Bolusgabe und kontinuierliche Infusion) und C (kontinuierliche Infusion) eine gleichmäßigere Antikoagulation als unter Schema A erzielt wird.

Bei jedem der von Murray et al. (2004) [7] beschriebenen drei Schemata, waren die Hämodialysen effektiv (Tab. 3).

Argatroban wird im Gegensatz zu anderen alternativen Antikoagulantien vorzugsweise über die Leber metabolisiert. Fischer (2002) [9] unterstreicht in einer Übersichtsarbeit, dass Argatroban wegen seiner vorwiegend hepato-biliären Elimination sich besonders als alternatives Antikoagulans bei chronischer Niereninsuffizienz eignet. Wiederholte Bestimmung des Koagulationsstatus zur Kontrolle der Leberfunktion wurde angeraten, um auf diese Weise eine sichere Antikoagulation zu gewährleisten [10].

Für den Einsatz von Argatroban als alternativem Antikoagulans bei intermittierender Hämodialyse gibt Fischer (2007) [2] in seiner Übersichtsarbeit folgendes Dosierungsschema an:

• Bolusgabe von 250 μg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1,7 – 3,3 μg/kg ✕ min.

Reddy et al. (2005) [11] publizierten eine retrospektive Analyse aus klinischen Studien mit Argatroban für HIT II-Patienten mit einer Nierenersatztherapie. Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass bei Patienten ohne zusätzliche Funktionsstörungen der Leber mit einer Dauerinfusion von 0,2 – 2,8 μg/kg ✕ min (im Mittel) eine effektive Antikoagulation zu erzielen war. Die Investigatoren haben also die zur Antikoagulation eines Patienten eingesetzte Dosierung unter einer zusätzlichen Nierenersatztherapie beibehalten.

Bei Patienten mit zusätzlich milder bis moderater Leberfunktionsstörung ergab die Analyse, dass eine ausreichende Antikoagulation mit Dosierungen von 0,1 – 1,7 μg/kg x min (im Mittel 0,7) zu erreichen war.

Bei Patienten, die bereits mit Argatroban behandelt werden, ist zu Beginn einer kontinuierlichen Hämodialyse keine Bolusgabe erforderlich.[1] Die Antikoagulation wird mit der gleichen Dosierung fortgeführt.

Bei Patienten, die noch nicht mit Argatroban behandelt werden, ist die initiale Dosis nach Zustand des Patienten (kritisch krank z.B. mit 0,5 μg/kg ✕ min) zu wählen. Ohne Bolusgabe sollte dies 4 Stunden vor Beginn der Hämodialyse erfolgen.

Die aPTT sollte nach 2 Stunden bestimmt und die Dosis entsprechend erhöht oder erniedrigt werden (z.B. in 0,1er Schritten).

HIT II-Patienten haben ein erhöhtes Thromboserisiko und sind systemisch in therapeutischer Dosierung zu antikoagulieren. Bei einer ausschließlichen Antikoagulation mit Citrat ist der Patientenkreislauf nicht antikoaguliert.

Die folgenden Angaben gelten für die Anwendung des Dosierungsschemas Bolusgabe und Dauerinfusion bei intermittierender Hämodialyse erwachsener HIT II-Patienten ohne Vorantikoagulation mit Argatroban.

Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml Argatroban enthalten ist, ergeben sich gemäß Fachinformation [1] die in der Tabelle angegebenen körpergewichtsabhängigen Bolusdosierungen und Dauerinfusionsgeschwindigkeiten.

Zusätzlich ist die Gesamtmenge der gebrauchsfertigen Lösung angegeben, die für eine vierstündige Hämodialyse (z. B. mit Bolusgabe und Dauerinfusion über 3 Stunden) benötigt wird. Die Infusionsdauer ist die Hämodialysedauer minus 1 h. 

Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban ist gering, weil Argatroban hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur zu ca. 20 % über die Nieren ausgeschieden wird. Eine Niereninsuffizienz besitzt nur minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Argatroban, so dass für die Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Standarddosierung empfohlen wird. [1]

Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban wurde bei Patienten mit geringer (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min, N = 6), moderater (Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min, N = 6) und schwerer Nierenfunktionsstörung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min, N = 5) untersucht. Bei gesunden Probanden mit normaler Kreatinin-Clearance (≥ 80 ml/min) betrug die Eliminationshalbwertszeit von Argatroban 47 ± 22 min, während bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine geringe, nicht klinisch relevante Verlängerung der Halbwertzeit auf 64 ± 35 min auftrat.[1]

Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Anpassung der empfohlenen Initialdosis von 2 μg/kg x min erforderlich.[2]

Dies ist ein wesentlicher Vorteil bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen gegenüber anderen Antikoagulantien, die hauptsächlich renal eliminiert werden und bei Niereninsuffizienz akkumulieren und damit zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

• Bei intermittierender Hämodialyse: z.B. 250 μg/kg Bolusgabe, gefolgt von 2,0 μg/kg ✕ min Erhaltungsdosis. Infusion 1 h vor Beendigung der Hämodialyse absetzen [1].
• Bei kontinuierlicher Hämodialyse: Dosisschema beibehalten, falls Patient bereits mit Argatroban antikoaguliert und Steady State erreicht ist [2].
  

Monitoring

• Sorgfältiges Monitoring des Antikoagulationsstatus mittels aPTT oder ACT ist zu empfehlen.
• Im therapeutischen Bereich besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis, antikoagulatorischer Wirkung und Plasmaspiegel von Argatroban [3].
• In einigen Publikationen wurde als Alternative zu aPTT und ACT die ECT [4] beschrieben.

Schema A Bolusgabe von 250 μg/kg ggf. weitere Bolusgabe [1]

Bolusgabe von 250 μg/kg, gefolgt von einer weiteren Bolusgabe in gleicher Dosis, falls nach 2 h die ACT < 140 % des Ausgangswerts abfällt.[1]

Dosierungsbeispiele für gebrauchsfertige Lösung

Schema B Bolusgabe von 250 μg/kg und Dauerinfusion 2,0 μg/kg ✕ min [1]

Bolusgabe von 250 μg/kg, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2,0 μg/kg ✕ min, die 1 h vor Abschluss der Hämodialyse beendet wird.[1]

Dosierungsbeispiele für gebrauchsfertige Lösung

Bolusgabe und Dauerinfusion bei der ambulanten Hämodialyse erwachsener HIT II-Patienten

Behandlungsschema: Bolusgabe von 250 μg/kg, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2,0 μg/kg ✕ min, die 1 Stunde vor Beendigung der Hämodialyse beendet wird. [1]

Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml Argatroban enthalten ist, ergeben sich gemäß Fachinformation [5] die in der Tabelle 1 angegebenen körpergewichtsabhängigen Bolusdosierungen und Dauerinfusionsgeschwindigkeiten.

Zusätzlich ist die Gesamtmenge der gebrauchsfertigen Lösung angegeben, die für eine vierstündige Hämodialyse (z. B. mit Bolusgabe und Dauerinfusion über 3 Stunden) benötigt wird.

HIT II-Patienten haben ein erhöhtes Thromboserisiko und sind systemisch in therapeutischer Dosierung zu antikoagulieren.

Dosierung bei der kontinuierlichen Hämodialyse erwachsener HIT II-Patienten

Bei Patienten, die bereits mit Argatroban behandelt werden, ist zu Beginn einer kontinuierlichen Hämodialyse keine Bolusgabe erforderlich.[5] Die Antikoagulation wird mit der gleichen Dosierung fortgeführt. Bei Patienten, die noch nicht mit Argatroban behandelt werden, ist die initiale Dosis nach Zustand des Patienten (kritisch krank z.B. mit 0,5 μg/kg ✕ min) zu wählen (s. Tab. 2).[2]

Ohne Bolusgabe sollte dies 4 Stunden vor Beginn der Hämodialyse erfolgen. Die aPTT sollte nach 2 Stunden bestimmt und die Dosis entsprechend erhöht oder erniedrigt werden (z.B. in 0,1er Schritten).[2]

HIT II-Patienten haben ein erhöhtes Thromboserisiko und sind systemisch in therapeutischer Dosierung zu antikoagulieren. Bei einer ausschließlichen Antikoagulation mit Citrat ist der Patientenkreislauf nicht antikoaguliert (s. Abb.).

Reddy et al. (2005) [2] kommen zu dem Ergebnis, dass bei Patienten mit Nierenersatztherapie mit einer Argatroban-Dauerinfusion eine effektive und sichere Antikoagulation des extrakorporalen Kreislaufs zu erzielen war.