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Um das Risiko thromboembolischer Komplikationen während einer PCI zu verringern, ist neben der throm- bozytenaggregationshemmenden Medikation (z.B. Aspirin und einem P2Y-Rezeptor-Antagonisten) eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen. Üblicherweise wird als parenterales Antikoagulans unfraktioniertes Heparin eingesetzt.

Klinische Erfahrungen bei kardiochirurgischen HIT II- Patienten. Die Erfahrungen mit einer Antikoagulation mit Argatroban bei Patienten während unterschiedlicher kardiochirurgischer Eingriffe, wie z.B. Bypass-Operationen und Herzklappenersatz, die publiziert wurden, werden in der Folge kurz vorgestellt.

Hier wartet ein besonders außergewöhnlicher Fall auf Sie: Prof. Dr. Jürgen Lutz vom St. Vinzenz-Hospital in Köln gibt Ihnen zu Beginn einen ersten Überblick über die HIT II und mögliche Behandlungsoptionen. Nach der Einführung spricht er über ein spezielles Fallbeispiel aus seinem Medizineralltag: Einen Kunstherzpatienten mit HIT II.

Für eine gebrauchsfertige Lösung, in der 1 mg/ml enthalten sind, ergeben sich die in der Tabelle angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten. Die rechnerisch ermittelte Infusionsgeschwindigkeit wurde auf die zweite Nachkommastelle gerundet.

Die folgenden Angaben gelten für die Anwendung des Dosierungsschemas: Bolusgabe und Dauerinfusion. Für eine gebrauchsfertige Infusionslösung ergeben sich die in der Tabelle angegebenen körpergewichtsabhängigen Bolusdosierungen und Dauerinfusionsgeschwindigkeiten.

Im Folgenden werden die publizierten Erfahrungen mit Argatroban als Antikoagulans bei perkutanen Koronarinterventionen (PCI) beschrieben.

Lewis et al. (2002) [2] führten eine Meta-Analyse von drei multizentrischen, prospektiven offenen Studien durch, in denen die Eignung von Argatroban als Antikoagulans während perkutaner Koronarintervention bei HIT II-Patienten untersucht wurde. In die Meta-Analyse wurden 91 Patienten aufgenommen, bei denen 112 perkutane Koronarinterventionen vorgenommen wurden. Die Interventionen schlossen perkutane transluminale Koronarangioplastie, Einlage von koronaren Gefäßstützen (Stents) oder Atherektomie ein. Nach Platzierung der Schleuse erhielten die Patienten eine initiale Bolusdosis Argatroban von 350 μg/kg, die über 3 bis 5 min verabreicht wurde. Danach wurde Argatroban als Dauerinfusion mit einer Infusionsrate von 25 μg/kg ✕ min gegeben. Die aktivierte Koagulationszeit (ACT) wurde 5 bis 10 min nach Bolusgabe bestimmt. Um ACT-Werte von 300 – 450 s zu erzielen und beizubehalten, wurden die Infusionsraten zwischen 15 – 40 μg/kg ✕ min eingestellt und/oder bis zu drei zusätzliche Bolusdosen von 150 μg/kg verabreicht. Die Ausgangswerte für die ACT betrugen bei Patienten mit initialer Intervention 139 ± 30 s (Mittelwert ± SD) und bei wiederholter Intervention 133 ± 30 s. Der primäre Endpunkt (erfolgreiche Intervention und adäquate Antikoagulation) wurde bei 94,5 % der Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen mussten, erzielt. Eine adäquate Antikoagulation wurde bei 97,8 % der Patienten erreicht. Größere Blutungen (definiert gemäß TIMI) wurden bei 1,1 % (1 von 91) der Patienten mit initialer Intervention und bei 0 % (0 von 21) in der Gruppe mit wiederholter Intervention beobachtet. Kleinere Blutungen traten in 32 % (29 von 91) bzw. 29 % (6 von 21) Fällen auf.

Cruz-Gonzalez et al. (2008) [3] untersuchten in einer monozentrischen, retrospektiven Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Argatroban (50 Patienten) oder Argatroban in Kombination mit Glycoprotein (GP) IIb/IIIa-Inhibitoren (52 Patienten) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine PCI durchgeführt werden musste. Bei 20 Patienten lag eine bestätigte HIT II vor, 2 Patienten hatten eine Heparin-Allergie und bei den anderen Patienten lag eine Verdachtsdiagnose HIT II vor. In der Argatroban-Gruppe erhielten die Patienten eine mittlere Bolusinjektion Argatroban von 247,9 ± 102 μg/kg mit einer anschließenden mittleren Infusionsdosis von 18,4 ± 11 μg/kg ✕ min. Patienten, die Argatroban in Kombination mit GP IIb/IIIa-Inhibitoren erhielten, wurde eine mittlere Bolusgabe von 229,5 ± 102 μg/kg verabreicht, gefolgt von einer mittleren Infusionsdosis von 16,4 ± 10,1 μg/kg ✕ min. Der angestrebte ACT-Bereich lag zwischen 275 – 450 s, gemessen mit Hemochron ACT-Geräten. Lag die ACT 10 min nach der Bolusgabe < 275 s, wurde ein zweiter Bolus von 150 μg/kg gegeben. Die mittlere ACT während der PCI war in beiden Gruppen ähnlich (Argatroban: 312 ± 77 s und Argatroban plus GP IIb/IIIa-Inhibitor 311 ± 107 s). Bei den Endpunkten für Wirksamkeit (kombinierter Endpunkt Tod, Myokardinfarkt; Revaskularisierung) ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.Größere Blutungen (definiert gemäß TIMI) traten in der Argatroban-Gruppe nicht auf, jedoch bei 3 Patienten (5,8 %), die Argatroban in Kombination mit GP IIb/IIIa-Inhibitoren erhalten hatten. Kleinere Blutungen wurden bei jeweils 2 Patienten in beiden Gruppen beobachtet (Argatroban-Gruppe 4 %; Kombinationsgruppe 3,8 %).

Aus den Ergebnissen ihrer Studie folgern die Autoren, dass Argatroban allein und in Kombination mit Glycoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren bei Patienten mit vermuteter und bestätigter HIT II während einer PCI eine effektive Antikoagulation sicherstellt und gut verträglich mit einer niedrigen Blutungsrate ist.

Jang et al. (2004) [4] untersuchten in einer multizentrischen offenen Pilotstudie den gleichzeitigen Einsatz von Argatroban und einem GP IIb/IIIa-Inhibitor bei Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt werden sollte. In die Studie wurden 152 Patienten mit koronarer Arterienerkrankung aufgenommen. Die Patienten erhielten 160 – 325 mg Aspirin und entweder 300 mg Clopidogrel oder 150 mg Ticlopidin. Vor der Intervention wurde den Patienten eine Bolusdosis Argatroban von 250 oder 300 μg/kg, gefolgt von einer Infusion von 15 μg/kg ✕ min während der Intervention gegeben. Eine zusätzliche Bolusgabe von Argatroban (150 μg/kg) wurde verabreicht, wenn die ACT 5 bis 10 min nach Gabe von Argatroban < 275 s betrug. Abciximab (150 Patienten) wurde als Bolus in einer Dosis von 250 μg/kg mit anschließender Infusion von 0,125 μg/kg ✕ min über 12 h verabreicht. Bei Eptifibatid (2 Patienten) wurde ein doppelter Bolus von 180 μg/kg mit anschließender Infusion von 1,5 μg/kg ✕ min über 12 h gegeben. Für die Gabe der GP IIb/IIIa-Inhibitoren wurde ein separater intravenöser Zugang verwendet. Aus den Ergebnissen dieser Pilotstudie folgern die Autoren, dass Argatroban in Kombination mit GP IIb/IIIa-Inhibitoren eine adäquate Antikoagulation sicherstellt und gut verträglich ist.

Im Patientenkollektiv der Studie von Jang et al. (2004) [4] untersuchten Cox et al. (2004) [5] den Einfluss von Glycoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik / Pharmakodynamik von Argatroban. Die Ergebnisse zeigten keinen Unterschied zu den bei gesunden Probanden erhobenen Parametern [6]. Auch bei dieser Kombinationstherapie besteht eine vorhersagbare Beziehung zwischen der Argatroban-Konzentration und dem pharmakodynamischen Effekt.

In einer europäischen multizentrischen offenen Studie mit 140 Patienten in vier Parallelgruppen verglichen Rössig et al. (2011) [7] drei Dosierungen von Argatroban mit einer Standarddosis unfraktioniertem Heparin (UFH). Die Patienten der Argatroban-Gruppen erhielten vor der PCI eine intravenöse Bolusinjektion von 250, 300 oder 350 μg/kg über 3 bis 5 min, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 15 μg/kg ✕ min (ARG250; N = 36), 20 μg/kg ✕ min (ARG300; N = 38) oder 25 μg/kg ✕ min (ARG350; N = 31) bis zum Ende der Intervention. Die Patienten der UFH-Gruppe (N = 33) erhielten einen intravenösen Bolus UFH von 70 – 100 IU/kg. Die PCI wurde erst dann begonnen, wenn mindestens eine Ziel-ACT von 250 s erreicht war. Die ACT wurde alle 5 bis 10 min bestimmt. Patienten der Argatroban-Gruppen, die die Ziel-ACT nicht erreichten, erhielten eine zusätzliche Bolusinjektion von 150 μg/kg. Entsprechende Patienten der UFH-Gruppe erhielten eine zusätzliche Bolusinjektion von 2000 – 5000 IU. Lagen die ACT-Werte über 450 s (450 – 800 s), wurde die jeweilige Dosis halbiert oder die Infusion gestoppt. Nach der PCI wurden die Patienten mit einer Kombination von Clopidogrel (75 mg pro Tag) und Acetylsalicylsäure (oral 100 mg pro Tag) behandelt. Der Einsatz von GPIIb/IIIa-Inhibitoren war auf Notfallsituationen und auf Patienten, die eine Ziel-ACT von 250 s nicht erreichten, beschränkt. Das primäre Ziel dieser Studie war, die Dosis-Wirkungsbeziehung unterschiedlicher Argatroban-Dosierungen im Vergleich zu Heparin zu untersuchen.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden unter anderem neben der ACT die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der chromogene Ecarin-Test (ECA-T) herangezogen. Die Ergebnisse zeigten, dass bereits 10 min nach der ersten Bolusinjektion von Argatroban bei mehr als ca. 90 % der Patienten eine ausreichende Antikoagulation erreicht wurde (s. Abb.), wogegen dies nur bei 54,5 % der Patienten unter Heparin der Fall war.

Argatroban-Gruppen vs. UFH-Gruppe p < 0,005

Zusammenfassend interpretieren die Autoren diese Befunde dahingehend, dass nach Argatroban die Zeit um die Ziel ACT zu erreichen im Vergleich zu UFH signifikant verkürzt ist (p < 0,01). Die PCI konnte in den Argatroban-Gruppen 10 min nach der initialen Bolusinjektion gestartet werden.

Schwere Blutungsereignisse traten unter Argatroban nicht auf (UFH-Gruppe 3,0 %). Kleinere Blutungen unter Argatroban wurden nur in der höchsten Dosisgruppe (3,2 %; UFH-Gruppe 6,1 %) beobachtet. Nach Absetzen von Argatroban wurde eine Normalisierung der Antikoagulation schneller erreicht als mit Heparin.

Obwohl das Patientenkollektiv in dieser Studie relativ klein war, folgern die Autoren, dass Argatroban während der PCI schnell eine effektive Antikoagulation sicherstellt und gut verträglich ist.

Dosisanpassung

Auf der Grundlage der bisher publizierten Daten kann die antikoagulatorische Behandlung bei HIT II-Patienten unter PCI mit einer Bolusgabe von 350 μg/kg über 3 bis 5 min begonnen werden, auf die eine Infusionsdosis von 25 μg/kg ✕ min folgt. 5 bis 10 min nach vollständiger Gabe der Bolusdosis von Argatroban sollte die ACT bestimmt werden. Die ACT-Bestimmungen erfolgten mittels HemoTec ACT1-und Hemochron ACT2- Geräten. Liegt die ACT zwischen 300 und 450 s (Ausgangswert 130 – 145 s), kann mit der empfohlenen Infusionsdosis die Dauerinfusion begonnen werden [8] [9]. Liegt die ACT unter 300 s (Ausgangswert 130 – 145 s), sollte eine zusätzliche Bolusdosis von 150 μg/kg gegeben werden und die Dosis der Dauerinfusion auf 30 μg/kg ✕ min erhöht werden. Die ACT sollte 5 bis 10 min später überprüft werden. Bei einer ACT über 450 s (Ausgangswert 130 – 145 s) ist die Infusionsdosis auf 15 μg/kg ✕ min abzusenken. Die ACT-Werte sollten wiederum nach 5 bis 10 min überprüft werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 und 450 s erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden.

Antikoagulation bei übergewichtigen PCI-Patienten

Da viele Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt werden muss, übergewichtig sind, haben Hursting und Jang (2008) [10] in einer retrospektiven Analyse in den Patientenkollektiven von Lewis et al. (2002) [2] und Jang et al. (2004) [4] den Einfluss des Körpergewichts (Body Mass Index – BMI) auf die Argatroban-Therapie während PCI untersucht. Die Auswertung belegt, dass auch bis zu einem BMI von 50,9 kg/m² körpergewichtsabhängige Dosierungen während einer PCI anzuwenden sind.

Antikoagulation bei PCI-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eingeschränkte Nierenfunktion: In einer weiteren retrospektiven Analyse der Patientenkollektive [2] [4] untersuchten Hursting und Jang (2010) [11] den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Argatroban-Therapie während PCI. Im Ergebnis zeigt diese Auswertung, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion keine Dosisanpassung während einer PCI erfordert. Argatroban wurde von allen PCI-Patienten mit renaler Insuffizienz gut vertragen.

Gemäß aktueller Fachinformation[1] ist die Datenlage für die Verwendung von Argatroban bei Patienten mit HIT II nach Herzoperation und bei kritisch kranken Patienten/ Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen beschränkt. Im Folgenden werden publizierte Erfahrungen zur Antikoagulation von HIT II-Patienten mit Argatroban während und nach kardiochirurgischen Eingriffen beschrieben.

In der Literatur wird darauf hingewiesen, dass die empfohlene Initialdosis an Argatroban von 2 μg/kg ✕ min supratherapeutische aPTT’s bedingt und dass bei verschiedenen medizinischen Konstellationen signifikant niedrigere Argatroban-Dosen benötigt werden, um die therapeutischen Ziel-aPTT’s auch bei Patienten mit normaler Leberfunktion zu erreichen. Dies gilt insbesondere bei Patienten nach kardiochirurgischen Eingriffen und bei kritisch kranken Patienten. [1]

Die Erfahrungen mit einer Antikoagulation mit Argatroban bei Patienten während unterschiedlicher kardiochirurgischer Eingriffe, wie z.B. Bypass-Operationen und Herzklappenersatz, die publiziert wurden, werden in der Folge kurz vorgestellt.

Intraoperative Antikoagulation mit Argatroban

In einem Übersichtsartikel fassen Martin et al. (2007) [2] einige Fälle zusammen, bei denen Argatroban während Herzoperationen eingesetzt wurde. Ein kurzer Überblick soll hier gegeben werden, einige dieser Beispiele werden im Weiteren ausführlicher besprochen. Insgesamt handelte es sich um 21 Patienten zwischen 44 und 74 Jahren, die sich Operationen wie Herzklappenaustausch, Implantation eines koronaren Arterienbypasses oder Einsetzen eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems unterziehen mussten. Bei den 15 off-pump ablaufenden Operationen wurde 30 – 60 min vor dem Eingriff eine Argatroban-Infusion von 2 – 5 μg/kg ✕ min gegeben und dann die Dosis derart angepasst, dass eine ACT zwischen 200 und 300 s vorlag. Bei allen Fällen wurde die Basis-ACT innerhalb von 5 h nach Operationsende erreicht, es traten keine nennenswerten Koagulopathien auf, ergänzende Blutprodukte wurden nicht eingesetzt. Es entstand bei einem Patienten einer und bei einem zwei Thromben im Zeitraum der Operation, während die ACT unter 280 s lag.

Bei den sechs Patienten, die on-pump operiert wurden, wurde ein Bolus von bei 0,1 – 0,3 mg/kg Argatroban gegeben, gefolgt von Infusionen mit 5 – 10 μg/kg ✕ min zum Erreichen einer ACT >400 s. Die Basis-ACT wurde erst zwischen 7 und 29 h nach Beendigung der Argatroban-Infusion erreicht, es traten bei drei Patienten schwere Koagulopathien auf und größere Mengen ergänzender Blutprodukte wurden eingesetzt. Es wurde in einem Fall ein Blutgerinnsel in der Pumpe entdeckt, als die ACT gegen 300 s ging. Sieben der 21 Patienten wurden zusätzlich postoperativ ohne größere Komplikationen mit Argatroban antikoaguliert. Die abschließende Erkenntnis dieses Reviews ist, dass die off-pump angestrebten niedrigeren ACT-Werte (hier 200 – 300 s) die Bildung kleinerer Thromben nicht ausschließen können, dafür aber kaum Koagulopathien auftreten.

Dagegen führen die on-pump erreichten ACT-Werte von >400 s zur Verhinderung der Thrombenbildung, doch treten vermehrt größere Blutungen auf. Die auf diesen Erkenntnissen aufbauenden Empfehlungen für Off-pump-Herzoperationen sind eine Argatroban-Infusion mit 2 – 5 μg/kg ✕ min, einer Ziel-ACT >300 s (angestrebter Bereich 300 – 500 s) und einer 15-minütigen Überprüfung der ACT. Für die On-pump-Herzoperationen gilt die Empfehlung eines 0,1 – 0,3 mg/kg-Bolus und folgender Infusion mit 5 μg/kg ✕ min zum Erreichen einer ACT >400 s (angestrebter Bereich 400 – 600 s) und einer 15-minütigen Überprüfung der ACT.

Off-pump

Ohno et al. (2003) [3] berichten von einem 67 Jahre alten Mann, bei dem sich im Vorfeld eine Heparinallergie entwickelt hatte. Aufgrund dessen wurde bei der folgenden koronaren Bypass-Operation Argatroban als Antikoagulans eingesetzt. Die Infusionsrate betrug 2 μg/kg ✕ min; die ACT wurde alle 15 min überprüft. Nachdem die ACT nicht über 200 s anstieg, wurde ein Bolus von 5 μg/kg gegeben; trotzdem wurden Blutgerinnsel im Operationsfeld beobachtet. Die Arterienanastomose wurde erfolgreich beendet und die ACT lag nach der Operation unter 180 s. 150 min nach Operationsende erreichte die ACT den Vorbehandlungswert, und postoperative Blutungen waren moderat. Die Situation während der Operation wurde als unkritisch empfunden.

Cannon et al. (2004) [4] stellten bei einem 74 Jahre alten Patienten eine HIT II fest. Für die nötige koronare Off-pump-Bypass-Operation (Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery, OPCAB) wurde deshalb Argatroban zur Antikoagulation verwendet. 200 μg Argatroban wurden intravenös als Bolus verabreicht. Danach wurde mit einer Rate von 2 μg/kg ✕ min die Infusion begonnen. Die ACT stieg 30 min nach der Startdosis auf 230 s an. Während des Legens der Venenanastomose bildete sich ein neues Blutgerinnsel, während die ACT 278 s betrug. Das Blutgerinnsel wurde entfernt und die Argatroban-Dosis auf 5 μg/kg ✕ min erhöht. 10 Minuten später war die Operation beendet, und die Argatroban-Zufuhr wurde beendet. Jedoch wurde sie nach 20 min aufgrund der intraoperativen thrombotischen Ereignisse mit 5 μg/kg ✕ min wieder aufgenommen, was zu einer ACT von 208 s führte. Es wurde ein weiteres Blutgerinnsel im Venentransplantat gefunden; die ACT betrug 276 s. Die Argatroban-Dosis wurde auf 8 μg/kg ✕ min erhöht, was 15 min später zu einer ACT von 289 s und 30 min später zu einer ACT von 372 s führte. Eine weitere Anastomose wurde gesetzt, während die ACT 395 s betrug. Die Argatroban-Gabe wurde beendet und keine prokoagulativen Produkte gefunden. Die Autoren sind aufgrund der trotz hoher ACT-Werte aufgetretenen Blutgerinnsel der Auffassung, dass die ACT den Grad der Argatroban-Antikoagulation nicht adäquat widerspiegelt. Da es postoperativ keine thromboembolischen Ereignisse gab, lag während der Operation kein hyperkoagulatorischer Status vor, wie die Autoren aufgrund der ACT-Werte vermuteten.

On-pump

Insgesamt ist festzustellen, dass es im Rahmen der On-pump-Operationen des Öfteren zu Koagulopathien kam, die sich aber durch Einsatz von entsprechenden Blutprodukten gut handhaben ließen.

Im Fallbericht von Smith et al. (2008) [5] sollte ein 70-jähriger Mann wegen Mitralregurgitation eine Mitralklappe ersetzt bekommen. Da er bereits im Vorfeld mit einer Heparinallergie auffällig geworden war, wurde zur Antikoagulation während der kardiopulmonalen Bypass-Operation (CPB) Argatroban eingesetzt. Der Patient erhielt im Vorfeld 350 μg/kg Argatroban und die Infusion wurde mit 25 μg/kg ✕ min begonnen. Wegen der zu niedrigen ACT von 230 s wurde ein zweiter Bolus von 180 μg/kg gegeben und die Infusionsrate auf 40 μg/kg ✕ min erhöht. Die ACT lag während der CPB zwischen 320 s und 476 s. Nach einer Dauer von 90 min der CPB wurde die Argatroban-Infusion beendet. Die ACT betrug immer noch 305 s und es gab moderate Blutungen. Nach Gabe von Frischplasma (Fresh Frozen Plasma), Thrombozyten und Erythrozyten stabilisierte sich der Zustand des Patienten schnell. Die Autoren empfehlen den Gebrauch von Argatroban als alternativem Antikoagulans anstelle von Heparin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen.

Der Fall einer 68 Jahre alten Frau mit Diabetes und terminaler Niereninsuffizienz wird von Edwards et al. (2003) [6] beschrieben. Sie musste als Notfall eine Myokardrevaskularisierung erhalten. Aufgrund der diagnostizierten HIT II wurde die kardiopulmonale Bypass-Operation mit Antikoagulation unter Argatroban durchgeführt. Nach einem Initialbolus von 0,1 mg/kg Argatroban betrug die Dosis der kontinuierlichen Infusion 5 – 10 μg/kg ✕ min, die nach 20 min eine ACT von 265 s zur Folge hatte. Zwei weitere Bolusgaben von je 2 mg führten zur ACT von 349 s. Mit einem vierten Bolus von 2 mg wurde eine ACT > 400 s erreicht und die CPB begonnen. Drei Stunden nach Operationsende und Absetzen von Argatroban war die ACT auf 250 s gesunken. Die Patientin erhielt wegen einer Koagulopathie Infusionen von Blutprodukten. Zwei Tage später war ihr Zustand normal und weitere Komplikationen wurden nicht beobachtet.

Furukawa et al. (2001) [7] berichten über eine erfolgreiche Aortenklappenersatzoperation, die mit Hilfe von Argatroban an einem 44-jährigen Mann mit multiplem Organversagen und AT III-Defizienz durchgeführt wurde. Nach einem Bolus von 0,1 mg/kg Argatroban folgte eine kontinuierliche Infusion mit 5 – 10 μg/kg ✕ min, angepasst bis zum Erreichen einer ACT von 300 – 400 s. Die Infusion wurde nach Abschluss der CPB beendet. Ein kleiner Thrombus wurde im Reservoir entdeckt. Eine Stunde später betrug die ACT 278 s und erreichte nach 7 Stunden ihren Normalwert. Es gab keine weiteren Komplikationen, doch empfehlen die Autoren aufgrund des Thrombus eine ACT >400 s während Herzoperationen.

Gasparovic et al. (2004) [8] berichten über den Austausch einer Aortenklappe bei einem 82-jährigen Mann mit heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT II). Die Argatroban-Infusion wurde mit 10 μg/kg ✕ min begonnen, nach Erreichen einer ACT von 350 s wurde der kardiopulmonale Bypass gesetzt. Die Infusionsdosis wurde auf 3 μg/kg ✕ min reduziert und noch während der Operation beendet. Die ACT lag zu dem Zeitpunkt zwischen 600 und 700 s und erreichte erst ca. 8 Stunden nach Operationsende ihren Normalwert. Die auftretende Koagulopathie konnte mit der Gabe von Blutprodukten ausgeglichen werden. Die Autoren empfehlen den Einsatz von Argatroban mit niedrigeren Anfangsdosen, um auf individuell unterschiedliche Reaktionen schneller reagieren zu können.

Postoperative Antikoagulation mit Argatroban

Die Erfahrungen mit Argatroban bei HIT II-Patienten nach verschiedenen kardiochirurgischen Eingriffen, wie z.B. Bypass-Operationen und Herzklappenersatz, die publiziert wurden, werden in der Folge kurz vorgestellt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei den publizierten Fällen die Patienten mit deutlich geringeren Dosierungen von Argatroban ausreichend antikoaguliert waren (zusammenfassende Darstellung s. Tab. 2).

Bei kritisch kranken Patienten wurde eine eindeutige Korrelation zwischen dem Schweregrad der Erkrankung, beurteilt nach dem APACHE-II- (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), dem SAPS-II- (Simplified Acute Physiology) und dem SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment), und der für eine ausreichende Antikoagulation benötigten Argatroban-Dosis gefunden [9] [10].

Die Ergebnisse legen nahe, dass reduzierte Initialdosen von beispielsweise 0,5 μg/kg ✕ min, angepasst auf den Erhalt therapeutischer aPTT-Werte, für eine schnelle und adäquate Antikoagulation bei postoperativen CABG Patienten sorgen.

Off-pump

In einer retrospektiven Krankenakten-Übersichtsstudie berichten Hoffman et al. (2008) [11] über Erfahrungen mit Argatroban bei 39 Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter HIT II nach aorto-koronarer Bypass-Operation. Die mittlere Initialdosis von Argatroban betrug 0,5 μg/kg ✕ min, und die Patienten bekamen typischerweise insgesamt zwei Dosisanpassungen. Im Mittel erhielten die Patienten eine Dosis von 0,6 μg/kg ✕ min (0,05 – 3,0) für über 5 Tage. Innerhalb ungefähr 16 Stunden der Therapie erreichten 85% (33) der Patienten konsekutive therapeutische aPTT-Werte. Ein Patient entwickelte eine Thrombose, einem musste ein Finger amputiert werden, 7 starben (5 nach Absetzen von Argatroban) und 4 hatten signifikante Blutungen.

Reichert et al. (2003) [12] berichten bei 4 Patienten mit bestätigter HIT II über exzessive Antikoagulation nach Beginn einer Argatroban-Therapie (1 – 2 μg/kg ✕ min) und relativ normaler Leberfunktion nach einer Herzoperation. Um die angestrebten aPTT-Werte von 40 – 60 s zu erreichen, wurden die Argatroban-Dosierungen auf 0,15 – 1,3 μg/kg ✕ min reduziert.

Koster et al. (2006) [13] verabreichten 14 Patienten nach einer Herzoperation Argatroban und beobachteten bei zwei Patienten nach 2 μg/kg ✕ min einen Anstieg der aPTT auf über 80 Sekunden. Allerdings führte eine Anfangsdosis von 0,8 – 1 μg/kg ✕ min zu schneller und effektiver Antikoagulation innerhalb von 30 Minuten, und bei den meisten Patienten wurde die Dosis später auf weniger als 0,5 μg/kg ✕ min reduziert.

Lau et al. (2005) [14] berichteten auch von der Notwendigkeit einer niedrigeren Argatroban- Dosis (0,1 – 0,4 μg/kg ✕ min) bei einem Patienten nach einer kardiovaskulären Operation mit Bedarf an Hämodialyse und kontinuierlicher Hämofiltration.

On-pump

Akashi et al. (2002) [15] stellten neun Fallbeispiele zusammen, bei denen eine extrakorporale Zirkulation in Form von perkutanem kardiopulmonalem Support oder kontinuierlicher Hämofiltration angewendet wurde, zum Teil nach Herzoperationen. Die anfängliche Infusionsrate von Argatroban betrug zwischen 0,7 und 1,0 μg/kg ✕ min und wurde so angepasst, dass die ACT-Werte zwischen 180 und 200 s lagen. Die mittlere Dosis von Argatroban betrug 0,67 ✕ 0,4 μg/kg ✕ min, die mittlere Infusionsdauer 82 ± 92 h. Die ACT-Werte blieben stabil, bis auf einen Fall, bei dem die ACT 170 h nach Beginn trotz Dosisreduktion stark verlängert war. Die 58-jährige Frau hatte tracheale Verbrennungen und verstarb. In zwei Fällen gab es kleinere Blutgerinnsel, die jedoch nicht zu einem Filterwechsel führten. Größere Blutungen traten nicht auf. Nach Meinung der Autoren stellt Argatroban eine sinnvolle Alternative zu Heparin bei entsprechender Kontraindikation für die extrakorporale Zirkulation bei Komplikationen nach z.B. Herzoperationen dar.

In einer zweiten Studie (Koster et al., 2007 [16]) an zehn Patienten mit HIT II, die sich einer Nierenersatztherapie nach einer kardiovaskulären Operation unterzogen (renal replacement therapy, RRT), betrug die mittlere Argatroban-Infusionsrate während der RRT 0,06 – 0,12 μg/kg ✕ min (Erhalt der aPTT 50 – 80 s) und 0,20 – 0,29 μg/kg ✕ min zwischen den Prozeduren (Erhalt der aPTT 40 – 60 s).

Lubenow et al. (2003) [17] berichten von dem Aortenklappenersatz einer 44 Jahre alten Frau mit einer Vorgeschichte einer HIT II. Die Ärzte führten eine Kurzzeitexposition zu Heparin während der CPB durch, perioperativ wurde Argatroban eingesetzt. Zur Vorbereitung wurde das von der Frau eingenommene Phenprocoumon abgesetzt und Argatroban mit 1,0 – 1,9 μg/kg ✕ min gegeben, bis die aPTT das 1,5 bis 3-Fache des Ausgangswertes erreichte. Zwei Stunden vor der Herzoperation wurde die Zufuhr beendet und die Operation selbst unter Heparin durchgeführt. 9 Stunden nach Operationsende wurde erneut Argatroban mit 0,1 – 0,15 μg/kg ✕ min gegeben und nach 2 Tagen wieder Phenprocoumon eingesetzt. Es wurde weder eine Bildung von HIT II-Antikörpern festgestellt noch traten andere Probleme auf.

Bei den publizierten Fällen von HIT II-Patienten nach kardiochirurgischen Eingriffen konnte bereits mit niedrigen Dosierungen von Argatroban eine effektive und sichere Antikoagulation erzielt werden, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist.

^1. CABG: Coronary artery bypass graft
^2. CVVH: Continous veno-veno hemofiltration

In einer retrospektiven Analyse untersuchten Hoffman et al. (2008) [1] die Erfahrungen mit Argatroban bei 39 Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter HIT II nach aorto-koronarer Bypass-Operation. Die mittlere Initialdosis von Argatroban betrug 0,5 μg/kg ✕ min mit im Schnitt insgesamt zwei Dosisanpassungen. Die mittlere Erhaltungsdosis von 0,6 μg/kg ✕ min (0,05 – 3,0) wurde über 5 Tage beibehalten. Therapeutische aPTT-Werte wurden bei 85 % (33 von 39) der Patienten innerhalb von etwa 16 h nach Beginn der Infusion erreicht. Die Ergebnisse der Analyse belegen, dass reduzierte Initialdosen von beispielsweise 0,5 μg/kg ✕ min eine schnelle und adäquate Antikoagulation bei postoperativen CABG Patienten gewährleisten.

Koster et al. (2007) [2] berichteten von 10 Patienten mit HIT II, die nach einer kardiovaskulären Operation eine Nierenersatztherapie erhielten. Die mittlere Argatroban-Infusionsrate während der Nierenersatztherapie betrug 0,06 – 0,12 μg/kg ✕ min (Erhalt der Ziel-aPTT 50 – 80 s) und 0,20 bis 0,29 μg/kg ✕ min zwischen den Prozeduren (Erhalt einer Ziel-aPTT 40 – 60 s).

In einer weiteren Studie [3] wurden 14 Patienten nach einer Herzoperation mit Argatroban antikoaguliert. Zwei Patienten erhielten die empfohlene Standard-Initialdosis von 2 μg/kg ✕ min, was zu einem Anstieg der aPTT- Werte auf > 80 s führte. Daher wurde bei den folgenden Patienten die Anfangsdosis auf 0,8 – 1,0 μg/kg ✕ min reduziert. Dies führte zu schneller und effektiver Antikoagulation innerhalb von 30 min. Bei den meisten Patienten konnte die Dosis später weiter auf weniger als 0,5 μg/kg ✕ min reduziert werden.

Lau et al. (2005) [4] berichteten ebenfalls von der Notwendigkeit einer niedrigeren Argatroban-Dosis (0,1 – 0,4 μg/kg ✕ min) bei einem Patienten nach einer kardiovaskulären Operation mit Bedarf an Hämodialyse und kontinuierlicher Hämofiltration.

Reichert et al. (2003) [5] publizierten die Ergebnisse von 4 Patienten mit bestätigter HIT II, die nach einer Herzoperation und bei relativ normaler Leberfunktion eine exzessive Antikoagulation nach Beginn einer Argatroban-Therapie mit einer Startdosis von 1 – 2 μg/kg x min zeigten. Um die angestrebten aPTT-Werte von 40 – 60 s zu erreichen, wurden die Argatroban-Dosierungen auf 0,15 – 1,3 μg/kg ✕ min reduziert.