ARG 915 war eine multizentrische, offene Studie zu Argatroban bei HIT-Patienten mit oder ohne thromboembolische Komplikationen, bei der die Wirksamkeit und Sicherheit von Argatroban untersucht wurden. Die Ergebnisse wurden in dieser Studie mit historischen Kontrollen verglichen. Das Studiendesign entsprach im Wesentlichen dem der ARG 911-Studie. Ein Wirksamkeitsvergleich zwischen der aktiven Behandlungsgruppe aus ARG 915 und der historischen Kontrollgruppe aus ARG 911 war aufgrund der Ähnlichkeit von Studiendesign, Fallberichten und Datenerfassungsmethoden möglich. Insgesamt wurden 264 Patienten (125 in der HIT-Gruppe und 139 in der HITTS-Gruppe) eingeschlossen.

Der wichtigste Unterschied zwischen ARG 915 und ARG 911 lag darin, dass es bei ARG 915 keine obere Altersbegrenzung gab, daher wurden auch Patienten über 80 Jahre in die Studie aufgenommen. Patienten, die an ARG 911 teilgenommen hatten, konnten ebenfalls an ARG 915 teilnehmen. Patienten konnten auch, falls erforderlich, mehr als einmal in ARG 915 eingeschlossen werden. Um jegliche Voreingenommenheit zu vermeiden, wurden diese Wiederholungspatienten von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HIT II-Patienten ohne Thrombose (HIT) und mit Thrombose (HITTS) verglichen mit der historischen Kontrollgruppe.

Die Studie ARG 915 wurde als ARG 915X weitergeführt. ARG 915X war eine prospektive, nicht randomisierte, multizentrische Studie, die die Anwendung von Argatroban

bei HIT II-Patienten während des Zulassungsprozesses in den USA erlaubte. Insgesamt wurden weitere 154 Patienten in das Untersuchungsprogramm eingeschlossen.

• In den Studien ARG 911 und ARG 915 wurde bei 83 % der Patienten innerhalb von 3 – 4,5 h nach Beginn der Infusion eine adäquate Antikoagulation, d.h. therapeutische aPTT-Werte erreicht [1].
• In beiden Studien wies die Argatroban-Therapie eine deutliche Reduktion der Häufigkeit des primären Endpunktes (kombinierter Endpunkt aus Gesamtsterblichkeit, Amputation und neuer Thrombose) auf. Dies war bei beiden Studien als auch bei der gepoolten Analyse beider Studien in der HIT- und in der zusammengefassten HIT- plus HITTS-Gruppe statistisch signifikant. Bei der HITTS-Gruppe fand sich ein Trend zu einem besseren Ergebnis für Argatroban-Patienten, wenngleich dieser aufgrund der geringen Zahl von Patienten in den historischen Kontrollgruppen keine statistische Signifikanz erreichte [2] [3] [4]. 
• Sowohl in den HIT- als auch HITTS-Gruppen verzögerte Argatroban signifikant das Eintreten des kombinierten Endpunktes (Tod, Amputation oder neue Thrombose) [2] [3] [4]. 
• Bei beiden Studien war die Inzidenz einer neuen Thrombose (als schlimmstes Ereignis) im Vergleich zu den mit Standardtherapie behandelten historischen Kontrollen reduziert. In der HITTS-Gruppe war diese Variable nur in der Studie ARG 915  zugunsten von Argatroban statistisch signifikant [2] [3] [4]. 
• Die durch Thrombose bedingte Mortalität war in der ARG 911-Studie in beiden Subgruppen (HIT und HITTS) im Argatroban-Arm signifikant reduziert [2]. 
• Die Analyse der kombinierten HIT- und HITTS-Populationen beider Studien wies im Vergleich zu den historischen Kontrollen eine absolute Reduktion der Inzidenz neuer Thrombosen (als schlimmstem Ereignis) von 9,6 % auf. Ferner zeigte sie eine absolute Reduktion um 17,2 % für die Entwicklung jedweder neuen Thrombose in der mit Argatroban behandelten Patientengruppe [4]. 
• Alle Patienten der ARG 911-Studie und alle, mit einer Ausnahme, der ARG 915-Studie, bei denen eine Amputation notwendig wurde, wiesen bereits vor Beginn der Argatroban-Behandlung eine schwere / irreversible Ischämie bzw. Nekrose auf. Infolgedessen konnte Argatroban daher in einem solchen späten Stadium nur minimale Wirkung auf die Amputationsrate ausüben [2] [3] [4]. 
• Größere bzw. kleinere Blutungen waren in beiden Gruppen vergleichbar [2].

Bei ARG 911 handelte es sich um eine prospektive, multizentrische, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Argatroban bei Patienten mit HIT II im Vergleich zu historischen Kontrollen [1]. Insgesamt wurden 304 Patienten in die Studie eingeschlossen und in zwei Gruppen unterteilt:

• HIT-Gruppe: Patienten mit diagnostizierter Thrombozytopenie (definiert als Thrombozytenzahl von < 100 x 10⁹/loder einer 50 %igen Verringerung der Thrombozytenzahl des Ausgangswertes) nach Beginn einer Heparin-Therapie und ohne neue Thrombose unter Heparin, sowie Patienten mit dokumentierter Vorgeschichte, positiver HIT-Antikörper-Nachweis ohne Thrombozytopenie, d.h. Patienten mit hohem Risiko einer akuten HIT, bei denen eine Antikoagulation erforderlich ist (N = 160).
• HITTS-Gruppe: Patienten mit der gleichen Thrombozytopenie-Diagnose wie in der ‘HIT-Gruppe’, jedoch mit Thrombose nach Beginn der Heparin-Therapie (N = 144).

Potentielle historische Kontrollpatienten wurden anhand von Laboraufzeichnungen identifiziert. Dabei handelte es sich um Patienten, die innerhalb der letzten 4 Jahre vor Beginn der Studie in einem der teilnehmenden Prüfzentren behandelt worden waren und die gleichen Einschlusskriterien erfüllten wie die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten der Kontrollgruppe waren zum Zeitpunkt der HIT-Diagnose anhand der in den USA vor Ort gültigen Behandlungsprotokolle behandelt worden. Zur typischen Behandlung zählte das Absetzen von Heparin und/oder die Gabe von Vitamin K-Antagonisten. Für die historische Vergleichskontrolle wurden die Daten von 193 Patienten (147 HIT- und 46 HITTS-Patienten) herangezogen.

Anstelle einer Placebo-Gruppe wurde zu Vergleichszwecken eine historische Kontrollgruppe herangezogen, da zum Zeitpunkt der Studie kein Antikoagulans für die Behandlung von HIT II eine Zulassung besaß, das zum Vergleich hätte herangezogen werden können, und es als unethisch angesehen wurde, Patienten in kritischem Gesundheitszustand eine wirksame Behandlung vorzuenthalten.

Die Patienten erhielten Argatroban als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Initialdosis von 2 μg/kg ´min, die Dosis wurde so eingestellt, dass eine aPTT im steady state vom 1,5- bis 3,0-fachen des Ausgangswertes erreicht wurde, jedoch nicht den Grenzwert von 100 s überschritt. Die Maximaldosis war auf 10 μg/kg ´ min festgesetzt. Die Behandlung wurde solange fortgeführt, bis ein ausreichender therapeutischer Effekt erzielt worden war und die antikoagulatorische Therapie mit anderen Mitteln fortgesetzt werden konnte. Die maximale Behandlungsdauer war auf 14 Tage limitiert.

Primärer Endpunkt für den Wirksamkeitsnachweis war der kombinierte Endpunkt aus:

Gesamtsterblichkeit, Amputation (als schlimmstes Ergebnis) oder das Auftreten einer neuen Thrombose (als schlimmstes Ergebnis) innerhalb der 37-tägigen Studiendauer.

Sekundärer Endpunkt für den Wirksamkeitsnachweis waren neben einzelnen Bestandteilen des primären Endpunktes: Tod durch Thrombose, das Auftreten jeder neuen Thrombose, Anstieg der Thrombozytenzahl (Abklingen der Thrombozytopenie) und das Erreichen einer

angemessenen Antikoagulation (anhand der Verlängerung der aPTT).

Zur Bestimmung der Arzneimittelsicherheit wurde das Auftreten größerer oder kleinerer Blutungen bewertet.

Die weiteren Auswertungen der Studienergebnisse zeigten, dass [1]

• bei ≥ 83 % der im Rahmen der Studie mit Argatroban behandelten Patienten eine adäquate Antikoagulation erzielt wurde,
• 76 % der HIT-Patienten und 81 % der HITTS-Patienten die Ziel-aPTT vom mindestens dem 1,5-fachen des Ausgangswertes beim ersten Test nach Beginn der Argatroban-Therapie nach einer mittleren Dauer von 4,6 h (HIT) bzw. 3,9 h (HITTS) erreichten,
• sich bei 53 % der HIT- und 58 % der HITTS-Patienten die Thrombozytenzahl am dritten Tag erholt hatte (definiert als Anstieg der Thrombozytenzahl auf > 100 x 109/l oder auf das mindestens 1,5-fache der Thrombozytenzahl bei Beginn der Studie),
• sich sowohl bei den HIT- (p = 0,010) als auch bei den HITTS-Patienten (p = 0,014) im Vergleich zu den historischen Kontrollgruppen ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten einer Argatroban-Behandlung fand, wenn man die Zeitdauer bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunktes analysiert,
• sich eine relative Risikoverminderung für den kombinierten Endpunkt von 34 % bei HIT-Patienten und von 23 % bei HITTS-Patienten ergab [2],
• die relative Risikoverminderung einer erneuten thromboembolischen Komplikation bei Patienten mit HIT 64 % und bei Patienten mit HITTS 44 % betrug.