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Absorption, Verteilung und Plasmaproteinbindung

Nach intravenöser Infusion von Argatroban wird das steady state rasch nach 1 bis 3 h erreicht. Die Plasmakonzentration im steady state (C_ss) beträgt 541,0 ng/ml (Männer) bzw. 473,0 ng/ml (Frauen) [1].

Das Verteilungsvolumen (Vd_β) von Argatroban ist relativ gering, 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD), was darauf hinweist, dass die Substanz hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt ist und primär im Intravasalraum bleibt.

Argatroban wird etwa zu 20 % bis 54 % reversibel an Serumproteine gebunden (Albumin 20,2 % und α-1-saures-Glycoprotein 34,0 %). Aufgrund dieser niedrigen Bindung an Plasmaproteine ist eine signifikante Interferenz mit der Proteinbindung anderer Medikamente somit unwahrscheinlich [2].

Zwischen der Infusionsdosis und der Plasmakonzentration von Argatroban besteht eine lineare Beziehung (s. Abb.) [3]. Die Plasmakonzentrationen zeigen eine relativ geringe interindividuelle Variabilität (CV < 25 %).

Ausscheidung und Halbwertszeit

Argatroban und seine Stoffwechselprodukte werden zum größeren Teil über die Fäzes eliminiert (65,4 ± 7,1%). Ein kleinerer Teil des Argatroban (21,8 ± 5,8%) wird mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 30 % des Argatroban werden unverändert ausgeschieden (Urin 16,4 ± 5,2%, Fäzes 14,0 ± 7,6%) [1].

Sobald die Argatroban-Infusion abgesetzt wird, fällt die Plasmakonzentration von Argatroban rasch ab. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 52 ±16 min [1]. Nach etwa 2,5 h lagen die Werte unter der Nachweisgrenze von ≥ 100 ng/ml (HPLC mit Fluoreszenzdetektor) oder ≥ 5 ng/ml (LC MS/MS; Flüssigkeitschromatographie mit Tandem Massenspektrometer) [2].

Die Körpergewichts-adjustierte Plasma Clearance liegt zwischen 4,9 und 5,4 ml/kg ✕ min. Für die beiden Diastereoisomere (21R)-Argatroban und (21S)-Argatroban wurden ähnliche Werte gefunden [2] [3].

Alter und Geschlecht haben keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die pharmakokinetischen Kenndaten von Argatroban. Die Clearance ist der einzige Parameter, der bei älteren Männern etwa 20 % geringer ist als bei älteren Frauen [2].

Metabolismus

Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch kein Haupteliminationsweg [1] [2].

Der Antithrombin-Effekt des primären Metaboliten (M-1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin und M-1 wurde in Plasma und Fäzes nachgewiesen [1] [2].

Das Molekül besitzt 4 asymmetrische Kohlenstoffatome. Eines der asymmetrischen Zentren kann in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen. Argatroban liegt als Gemisch von zwei Diastereomeren mit einem Verhältnis von (21R)- zu (21S)-Diastereomer von etwa 64:36 vor. Das Verhältnis der beiden Diastereoisomere des Argatroban (R und S) im Plasma wird durch die Metabolisierung oder Leberfunktionsstörungen nicht verändert. Eine Interkonversion findet nicht statt [1] [2].