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Detaillierte visuelle Erläuterungen der Wirkweise von Argatroban.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mehrerer Arzneimittel können Arzneimittelinteraktionen auftreten. Bei unerwünschten Wechselwirkungen werden Wirkungen und/oder Nebenwirkungen eines Medikaments quantitativ oder qualitativ verändert. Die Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel kann pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch durch wechselseitige Beeinflussung der Resorption, Verteilung oder Plasmaproteinbindung bzw. des Metabolismus oder der Elimination beeinflusst werden und somit zu Wirkungsverstärkungen oder Wirkungsverlusten führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Argatroban mit Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika oder anderen Antikoagulanzien kann ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben [1].
Für Argatroban liegen neben klinischen Erfahrungsberichten verschiedene Daten zur Arzneimittelinteraktion mit anderen Arzneimitteln vor:
Bei 11 gesunden Probanden, die Acetaminophen (2 mal 500 mg zu den Zeitpunkten 0, 6, 12, 18 und 24 h) und Argatroban als Infusion (1,5 μg/kg × min, 12 – 30 h) erhalten hatten, wurde keine pharmakokinetische Interaktion beobachtet [2].
Nach zwei Gaben Acetylsalicylsäure (162,5 mg) oder Placebo erhielten 6 gesunde Probanden eine Argatroban-Infusion (1,0 μg/kg × min). Die gleichzeitige Gabe von Argatroban und Acetylsalicylsäure hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration und die antikoagulatorischen Effekte von Argatroban. Die Blutungszeit wurde durch die gleichzeitige Gabe beider Wirkstoffe nicht verlängert [3].
In einer Studie mit 11 gesunden Probanden wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Argatroban (1,0 μg/kg × min) und oral verabreichtem Erythromycin (500 mg viermal täglich über 7 Tage), einem Inhibitor von Cytochrom 3A4/5 (CYP 3A4/5), beobachtet.
Wechselwirkungen zwischen Argatroban und CYP 3A4/5-Inhibitoren sind nicht wahrscheinlich [4].
In einer Studie mit 152 Patienten [5], die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen mussten, wurde Argatroban (250 – 300 μg/kg Bolusgabe gefolgt von einer Infusion mit 15 μg/kg × min) in Kombination mit Abciximab (0,25 mg/kg Bolusgabe gefolgt von einer Infusion mit 0,125 μg/kg × min über 12 h) oder Eptifibatide (zweimalige Bolusgabe von 180 μg/kg gefolgt von einer Infusion mit 1,5 μg/kg × min über 12 h) untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Argatroban in Kombination mit den Glycoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten entsprachen denen, die für gesunde Probanden bestimmt wurden. Auch in dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Alter und Geschlecht der Patienten keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Argatroban haben. Hinsichtlich der pharmakodynamischen Wirkung beschreiben die Autoren eine vorhersagbare Beziehung zwischen den mittleren Plasmakonzentrationen und dem mittleren antikoagulatorischen Effekt (bestimmt mittels ACT).
Wie an 12 gesunden Probanden gezeigt werden konnte, wird die Steady state-Pharmakokinetik von oralem Digoxin (0,375 mg täglich über 15 Tage) durch eine intravenöse Gabe von Argatroban (2,0 μg/kg × min täglich über 5 Tage) nicht beeinflusst [2].
Zwischen Lidocain (1,5 mg/kg i.v. Bolus und anschließend 2 mg/kg über 16 h) und intravenös gegebenem Argatroban (1,5 μg/kg × min über 16 h) wurde keine pharmakokinetische Interaktion festgestellt [2].
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban im Zusammenhang mit Thrombolytika wurden nicht belegt. Die Risiken einer Wechselwirkung mit Argatroban wurden nicht evaluiert. Bei der Erstanwendung von Begleitmedikationen ist Vorsicht geboten.
In der Literatur sind einzelne Studien publiziert, in denen Argatroban als Adjuvans zu Streptokinase oder Alteplase bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt eingesetzt wurde (MINT-Studie [6]; ARGAMI-1-Studie [7]). In der als Dosisfindungsstudie angelegten ARGAMI-1 [7] wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Argatroban (82 Patienten) als Adjuvanz zu einer thrombolytischen Therapie mit Alteplase im Vergleich zu Heparin (45 Patienten) untersucht. Bei Patienten mit ausgedehntem, akutem Myokardinfarkt (ST-Streckenhebung von mindestens 0,2 mV in zwei präkordialen Ableitungen oder zumindest 0,1 mV in zwei oder mehreren Extremitätenableitungen) erwies sich die Kombination von Alteplase mit Argatroban (Maximaldosis: Bolus 100 μg/kg; 3,0 μg/kg × min Infusion über 72 h; mittlerer Plasmaspiegel 800 μg/l)) als wirksame und gut verträgliche Alternative zu Heparin (5.000 I.E. Bolus; 1.000 I.E./h Infusion).
Zwischen Warfarin (7,5 mg Einzeldosis) und intravenös infundiertem Argatroban (1,5 μg/kg × min) wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet [8]. Allerdings führt die gemeinsame Anwendung von Argatroban und Warfarin (orale Anfangsdosis von 5 – 7,5 mg, gefolgt von 2,5 – 6 mg pro Tag oral über 6 – 10 Tage) zu einer additiven Erhöhung der INR.
Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Umstellung von Argatroban auf orale Antikoagulantien vom Typ der Vitamin K-Antagonisten finden sich hier.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Argatroban. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von ca. 1 h bei lebergesunden Patienten klingt die Wirkung von Argatroban nach Absetzen jedoch rasch ab. Bei einer lebensbedrohlichen Blutung und Verdacht auf überhöhte Plasmaspiegel ist Argatroban sofort abzusetzen. Die Behandlung des Patienten sollte unter engmaschiger Kontrolle von Gerinnungsparametern symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen erfolgen. [1]
Erfahrungen zu Überdosierungen sind hier beschrieben.
Die antikoagulatorische Wirkung von Argatroban wurde mittels aPTT und ACT bestimmt [1]. Nach einer kontinuierlichen Infusion von Argatroban setzt die pharmakodynamische Wirkung rasch ein. Innerhalb von 1 – 3 h wird in der Regel ein Plateau der antikoagulatorischen Wirkung (steady state) erreicht, das bestehen bleibt (gesunde Probanden), bis die Infusion abgesetzt oder angepasst wird (Abb. 1) [1]. Da therapeutische aPTT-Werte innerhalb von 10 min erreicht werden, bietet eine initiale Bolusdosis für die Antikoagulation bei HIT II klinisch nur geringe Vorteile und wird deshalb nicht empfohlen.
Nach Beendigung der Infusion fällt die antikoagulatorische Wirkung rasch wieder ab und erreicht nach ca. 3 h wieder die Ausgangswerte (Abb. 1).
Zwischen der verabreichten Dosis von Argatroban, der Plasmakonzentration und seiner antikoagulatorischen Wirkung besteht eine gute lineare Korrelation (Abb. 2). Die intra- und interindividuellen Abweichungen sind gering [1].
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Effekthalbwertszeiten (pharmakodynamische Halbwertszeit) für aPTT und ACT stimmen sehr gut mit der im gleichen Probandenkollektiv gefundenen Eliminationshalbwertszeit von 39 bis 51 min überein.
Das antigene Potential von Argatroban wurde in verschiedenen Anaphylaxie-Modellen in Dosierungen von 2, 10 und 50 mg/kg untersucht. In allen Testmodellen war kein antigenes Potential zu beobachten.
Argatroban führt nicht
Nach intravenöser Infusion von Argatroban wird das steady state rasch nach 1 bis 3 h erreicht. Die Plasmakonzentration im steady state (Css) beträgt 541,0 ng/ml (Männer) bzw. 473,0 ng/ml (Frauen) [1].
Das Verteilungsvolumen (Vdβ) von Argatroban ist relativ gering, 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD), was darauf hinweist, dass die Substanz hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt ist und primär im Intravasalraum bleibt.
Argatroban wird etwa zu 20 % bis 54 % reversibel an Serumproteine gebunden (Albumin 20,2 % und α-1-saures-Glycoprotein 34,0 %). Aufgrund dieser niedrigen Bindung an Plasmaproteine ist eine signifikante Interferenz mit der Proteinbindung anderer Medikamente somit unwahrscheinlich [2].
Zwischen der Infusionsdosis und der Plasmakonzentration von Argatroban besteht eine lineare Beziehung (s. Abb.) [3]. Die Plasmakonzentrationen zeigen eine relativ geringe interindividuelle Variabilität (CV < 25 %).
Argatroban und seine Stoffwechselprodukte werden zum größeren Teil über die Fäzes eliminiert (65,4 ± 7,1%). Ein kleinerer Teil des Argatroban (21,8 ± 5,8%) wird mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 30 % des Argatroban werden unverändert ausgeschieden (Urin 16,4 ± 5,2%, Fäzes 14,0 ± 7,6%) [1].
Sobald die Argatroban-Infusion abgesetzt wird, fällt die Plasmakonzentration von Argatroban rasch ab. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 52 ±16 min [1]. Nach etwa 2,5 h lagen die Werte unter der Nachweisgrenze von ≥ 100 ng/ml (HPLC mit Fluoreszenzdetektor) oder ≥ 5 ng/ml (LC MS/MS; Flüssigkeitschromatographie mit Tandem Massenspektrometer) [2].
Die Körpergewichts-adjustierte Plasma Clearance liegt zwischen 4,9 und 5,4 ml/kg ✕ min. Für die beiden Diastereoisomere (21R)-Argatroban und (21S)-Argatroban wurden ähnliche Werte gefunden [2] [3].
Alter und Geschlecht haben keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die pharmakokinetischen Kenndaten von Argatroban. Die Clearance ist der einzige Parameter, der bei älteren Männern etwa 20 % geringer ist als bei älteren Frauen [2].
Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch kein Haupteliminationsweg [1] [2].
Der Antithrombin-Effekt des primären Metaboliten (M-1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin und M-1 wurde in Plasma und Fäzes nachgewiesen [1] [2].
Das Molekül besitzt 4 asymmetrische Kohlenstoffatome. Eines der asymmetrischen Zentren kann in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen. Argatroban liegt als Gemisch von zwei Diastereomeren mit einem Verhältnis von (21R)- zu (21S)-Diastereomer von etwa 64:36 vor. Das Verhältnis der beiden Diastereoisomere des Argatroban (R und S) im Plasma wird durch die Metabolisierung oder Leberfunktionsstörungen nicht verändert. Eine Interkonversion findet nicht statt [1] [2].
Argatroban (Argatra®) ist für die Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II), die eine parenterale antithrombotische Therapie benötigen, zugelassen. Die Diagnose sollte durch den HIPAA („heparin induced platelet activation assay“, Test auf eine heparininduzierte Thrombozytenaktivierung) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Eine solche Bestätigung darf jedoch den Behandlungsbeginn nicht verzögern [1].
Argatroban ist ein direkter Thrombininhibitor, der monovalent und reversibel an das katalytische Zentrum des Thrombins bindet [2].
Argatroban ist ein synthetisch hergestelltes Derivat der Aminosäure L-Arginin mit einem Molekulargewicht von 526,65 Dalton als Monohydrat.
Besondere Eigenschaften:
Argatroban ist ein hochwirksamer, selektiver direkter Thrombininhibitor (DTI) [1] mit Inhibitionskonstanten (Ki) von 39 nM für Humanthrombin [2] und 19 nM für Rinderthrombin [3]. Der Ki-Wert beschreibt die Stärke der Wechselwirkung zwischen einem Liganden (hier: Argatroban) und den Bindungsstellen eines Rezeptormoleküls (hier: Thrombin). Je kleiner der Ki -Wert, desto stärker ist die Bindung des Liganden an das Rezeptormolekül.
Fibrin-gebundenes Thrombin ist innerhalb eines Blutgerinnsels weiter aktiv und kann so zum weiteren Wachstum des Thrombus beitragen.
In-vitro-Studien zeigten, dass Argatroban im Vergleich zu anderen Substanzen ein wirksamerer Inhibitor von Fibrin-gebundenem Thrombin ist [4] [5]. Dies ist möglicherweise auf die geringe Molekülgröße von Argatroban zurückzuführen, das einen besseren Zutritt zum Gerinnsel-gebundenen Thrombin erlaubt.
Durch die effiziente Inhibition auch von Fibrin-gebundenem Thrombin ist Argatroban in der Lage, dem weiteren Thrombuswachstum entgegen zu wirken.
Die Hemmung der Thrombin-induzierten Thrombozytenaggregation durch Argatroban ist hoch selektiv [6].
Argatroban inhibiert die Thrombin-induzierte Aggregation von gewaschenen Humanthrombozyten mit einem IC50-Wert von 12,2 ± 5,7 nM. Für die Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation wurden 590 μM, für die ADP-induzierte 500 μM und für die Arachidonsäure-induzierte 200 μM als IC50-Werte bestimmt.
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